【ASCO2020】亞盛醫(yī)藥公布細胞凋亡系列在研品種最新臨床數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療潛力明顯

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2020年5月31日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的處于臨床階段的研發(fā)企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司已在第56屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布細胞凋亡系列在研品種MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387、Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑APG-1252的四項最新臨床數(shù)據(jù)。受新冠疫情影響，今年的ASCO年會于5月29日-5月31日（美國東部時間）首次以線上形式舉行。

作為日益活躍在國際學術(shù)舞臺的“中國聲音”，亞盛醫(yī)藥已連續(xù)三年攜多項原創(chuàng)新藥臨床進展亮相ASCO年會，并獲得廣泛關(guān)注。

美國圣安東尼奧癌癥治療中心（The START Center for Cancer Care in San Antonio）臨床研究副主任Drew W. Rasco博士表示：“新型IAP拮抗劑APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib期研究顯示，該聯(lián)合治療具有安全性，不良事件可控，這是支持APG-1387展開進一步研究的重要里程碑。此外，我們還觀察到了一些令人激動的臨床反應，這些現(xiàn)象值得我們在包括微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌和非小細胞肺癌等特定的患者人群中展開進一步評估?！?/p>

美國START Center for Cancer Care中西部癌癥治療中心（START Midwest）臨床研究主任Nehal Lakhani 博士表示：“palcitoclax (APG-1252)是一個高效的新型Bcl-2家族蛋白抑制劑，誘導腫瘤細胞的凋亡。在美國開展的首次人類試驗中，palcitoclax 顯示了安全性、可耐受性以及早期的抗實體腫瘤效果。palcitoclax作為一個新型分子，也表現(xiàn)出了可預期的藥物代謝特征。鑒于I期試驗的安全性及有效性均表現(xiàn)良好，我們期待在某些特定種類的腫瘤疾病中進一步評估藥物的抗腫瘤效果?！?/p>

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤與肉瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張星教授表示：“晚期脂肪肉瘤是惡性軟組織肉瘤中常見的組織學類型，預后差、復發(fā)率高，現(xiàn)階段缺乏有效的治療方案。APG-115是高效的MDM2-p53抑制劑，去年ASCO的報道中在脂肪肉瘤方面的數(shù)據(jù)令人印象深刻。在更新的數(shù)據(jù)中，我們在100mg劑量組進行了安全性擴增，確定了其II期推薦劑量。同時進一步驗證了之前的發(fā)現(xiàn)，TP53野生型是APG-115的療效預測生物標志物，脂肪肉瘤可能是其潛在的目標瘤種之一。我們也期待更多臨床研究及分子生物學證據(jù)?！?/p>

亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊博士表示：“此次在ASCO展示的多項數(shù)據(jù)體現(xiàn)了我們在細胞凋亡新藥研發(fā)領(lǐng)域的全球臨床開發(fā)的全面推進。特別令人興奮的是，MDM2-p53抑制劑APG-115、IAP抑制劑APG-1387的聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)都顯示了相當?shù)臐摿?，值得進一步探索。我們將加快推進臨床開發(fā)，期待早日為臨床腫瘤患者提供更多治療選擇?！?/p>

核心要點：

新型MDM2小分子抑制劑APG-115與帕博利珠單抗在美國聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的Ib期研究

Phase Ib study of a novel, small-molecule MDM2 inhibitor APG-115 combined with pembrolizumab in U.S. patients with metastatic solid tumors

摘要編號：#3512

• 該研究是一項在美國進行的開放、多中心的Ib /II期臨床研究，旨在評估APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和抗腫瘤活性。目前Ib期劑量遞增研究已經(jīng)結(jié)束，II期正在進行，本壁報只報告Ib期內(nèi)容。
• 截至2020年4月1日，在Ib期研究中，共19位患者接受了APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)用，APG-115共分四個劑量組：50毫克、100毫克、150毫克和200毫克。在四個劑量組中，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達到最大耐受劑量（MTD）。根據(jù)安全性數(shù)據(jù)， APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的II期推薦劑量（RP2D）確定為150毫克每兩天一次（QOD）。
• APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用一般耐受性良好。最常見的藥物相關(guān)性不良反應（TRAEs）（≥10%）包括：惡心、嘔吐、疲勞、血小板計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少、食欲下降、腹瀉和甲狀腺功能減退等。
• 療效觀察顯示，在18例療效可評估患者中，1例獲得長達20個月的完全緩解（CR）（目前仍處于治療中），2例獲得長達8-9個月部分緩解（PR）（1例經(jīng)納武單抗治療3個月失敗的非小細胞肺癌患者，1例未經(jīng)腫瘤免疫治療的闌尾腺癌患者），以及7例達到1.5-7個月的疾病穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）為16.7%，疾病控制率（DCR）為55.5%。獲得完全緩解的患者如下：

- 55歲白人女性， 2014 年診斷為stage IIIc卵巢漿液細胞癌，經(jīng)過手術(shù)和含鉑類輔助化療后6個月內(nèi)復發(fā) (stage IV)，其后再經(jīng)Doxil，Topotecan + Bevacizumab，以及XMT1536 (靶向NaPi2b的ADC )等多線抗腫瘤治療，病情仍舊進展；該患者在接受APG-115（100毫克）與帕博利珠單抗聯(lián)合治療4個周期后獲得PR，8個周期后獲得CR，之后維持CR，目前處于第25個周期治療中。該名患者具有惡性腫瘤家族史，血液遺傳學測定顯示P53野生型，ATM 家族突變。

• PK分析顯示，在50-200毫克劑量范圍內(nèi)，APG-115的AUC 和Cmax 隨劑量增加而增加，APG-115與帕博利珠單抗聯(lián)合使用并未影響APG-115的PK參數(shù)。PD分析顯示血清MIC-1（TP53活化的生物標志物）呈現(xiàn)出與劑量正相關(guān)的趨勢。

結(jié)論：Ib期安全有效的臨床數(shù)據(jù)表明APG-115與帕博利珠單抗的聯(lián)合使用的前景廣闊。針對具有特定生物標志物的癌癥患者的II期臨床試驗目前正在進行中。

新型雙價IAP拮抗劑APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實體瘤的Ib期研究

Phase Ib study of a novel bivalent IAP antagonist APG-1387 in combination of pembrolizumab for patients with advanced solid tumors

摘要編號：#3508

• 該研究是一項在美國進行的開放性、分為I期臨床試驗（APG-1387單藥治療）和Ib期臨床試驗（APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗）的研究。既往I期臨床研究結(jié)果顯示，APG-1387單藥治療的MTD為45 mg每周一次靜脈滴注，而DLTs包括脂肪酶升高和面神經(jīng)障礙。本壁報僅報告Ib期臨床試驗結(jié)果，包括APG-1387聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性，耐受性和初步療效。
• 截至2020年4月1日，在Ib期研究中，41例各種晚期實體瘤患接受了APG-1387和帕博利珠單抗的聯(lián)合治療，其中包括劑量遞增部分的10例患者：20mg（n = 4），30mg（n = 3），45mg（n = 3）；以及MTD劑量擴增部分的31名患者。劑量遞增期間未觀察到DLT，APG-1387的MTD確定為45mg。
• APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的耐受性良好，不良事件可控。最常見的TRAE（≥10%）是疲勞、頭痛、惡心和斑丘疹。面神經(jīng)障礙同樣僅見于2名患者（4.9%），并沒有高于單藥研究。
• 在37例療效可評估的患者中，有4例患者獲得PR，其中2例NSCLC（非小細胞肺癌），1例CRC（結(jié)直腸癌）和1例BC（乳腺癌），以及12例患者獲得SD?？傮wORR為10.8%，DCR為43.2%。 NSCLC隊列達到了50%的ORR和100%的DCR；CRC隊列獲得1個PR和3個持久SD，達到了50%的DCR。
• APG-1387的初步PK數(shù)據(jù)顯示，在20-45 mg的劑量范圍內(nèi)，暴露（Cmax和AUC）與劑量成比例。
• APG-1387的初步PD數(shù)據(jù)顯示，APG-1387誘導了快速且顯著的cIAP-1 / XIAP抑制作用，具有潛在的藥效學作用。

結(jié)論：有效性和安全性數(shù)據(jù)表明，APG-1387與帕博利珠單抗聯(lián)合使用是一種卓有潛力的抗腫瘤方法，在晚期NSCLC和CRC患者中值得進一步研究。

Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑palcitoclax (APG-1252)在美國轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的首個人類試驗顯示，其在保持抗腫瘤效果的同時具有血小板安全性上的優(yōu)勢

First-in-human study of palcitoclax (APG-1252), a novel dual Bcl-2/Bcl-xL inhibitor, demonstrated advantages in platelet safety while maintaining anticancer effect in U.S. patients with metastatic solid tumors

摘要編號：#3509

• 該研究旨在評價APG-1252 (palcitoclax)在美國轉(zhuǎn)移性小細胞肺癌或其他惡性實體腫瘤的安全性/耐受性、藥物動力學及初步的抗腫瘤活性。試驗采取標準的“3+3”設(shè)計進行劑量遞增。采取靜脈給藥（30分鐘）每周兩次或一次，28天為一周期。當MTD/ RP2D確定后，更多的患者將被納入劑量擴增階段。
• 截至2019年12月21日，共計42名患者分別參與了APG-1252 (palcitoclax) 10mg-400mg共8個劑量組的試驗（31名患者在每周兩次用藥組，11名在每周一次用藥組），劑量遞增階段已完成。
• 共觀察到4例DLTs，均為4級血小板下降，發(fā)生于320mg及400mg。血小板減少是APG-1252(palcitoclax)的目標毒性反應，其計數(shù)在用藥后快速下降并在2-6天之內(nèi)未采取醫(yī)療干預的情況下迅速恢復正常。
• 在36例可評估療效的患者中，共有3名分別患有小細胞肺癌、伴有低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的前列腺癌、高度惡性漿液性卵巢癌的患者取得了PR，其中小細胞肺癌患者的PR持續(xù)超過18個用藥周期。另有7名患者達到SD的療效，其中2名患者SD持續(xù)超過6周期，3名患者SD療效維持4個周期以上。其余26名患者疾病進展，總體DCR為27.8%。
• 最常見副作用均為一級或二級。26.2%的患者有三級以上TRAEs。最常見TRAEs為血小板計數(shù)下降（14.3%），谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（9.5%）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（7.1%）。
• APG-1252(palcitoclax)在≤240mg的劑量中具有良好的耐受性。240mg每周一次用藥被確定為MTD和RP2D。目前MTD的擴展試驗進行中，已完成所有病人入組。
• APG-1252(palcitoclax)在10-400mg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)出線性藥代動力學特征，且與劑量成正比。

結(jié)論：APG-1252(Palcitoclax)的I期臨床試驗顯示了可持續(xù)的抗腫瘤效應，此研究結(jié)果支持進一步開發(fā)聯(lián)合APG-1252與其他治療方法在惡性實體腫瘤及血液疾病的應用。

MDM2-p53 抑制劑 APG-115 在中國晚期脂肪肉瘤和其他實體瘤患者中的 I期研究結(jié)果

Phase I study results of APG-115, a MDM2-p53 antagonist, in Chinese patients with advanced liposarcoma and other solid tumors

摘要編號：#11542

• 截至 2020 年 1 月 9 日，21 例符合條件的晚期實體瘤患者接受 3 個劑量水平（100 mg、150 mg 和 200 mg）的 APG-115 治療。脂肪肉瘤占所有瘤種的2/3。21 例患者中大部分完成至少 2 個周期的 APG-115 治療，1 例患者已完成 6 個周期APG-115治療。
• 對 19 例患者（4 例患者仍在治療中）進行療效評估，其中脂肪肉瘤 13 例。在這些患者中，1 例PR，12 例SD；ORR為 5.3%，DCR為 68.4%。表達野生型 TP53脂肪肉瘤患者（n=9）ORR高達 11.1%，DCR為 77.8%。
• 常見治療期間出現(xiàn)TRAEs 包括貧血以及白細胞和血小板計數(shù)降低。然而大多數(shù) AE 為 1 級或 2 級，100 mg 劑量組不良事件的發(fā)生率很低。
• 目前的研究發(fā)現(xiàn)，APG-115在隔日給藥一次，連續(xù)給藥21天停藥7天的給藥方案下，總體安全性且耐受性良好，尤其在100mg劑量水平；APG-115的RP2D為100mg 隔日給藥。

結(jié)論：

• APG-115單藥在脂肪肉瘤及表達TP53野生型腫瘤的患者中看到了臨床療效，這一結(jié)果也支持我們之前的發(fā)現(xiàn)，即在脂肪肉瘤及其他腫瘤中TP53野生型是APG-115的療效預測生物標志物。
• 1 例 PR 患者停藥后觀察到的超過10個月的持續(xù)緩解，提示 APG-115可能具有宿主免疫調(diào)節(jié)作用，也為進一步評價 APG-115 單藥治療或與免疫治療聯(lián)合治療提供了動力。

關(guān)于APG-115

APG-115是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一種口服生物可利用的、高選擇性的小分子MDM2抑制劑。APG-115對MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復p53腫瘤抑制活性。APG-115已在美國啟動單藥臨床I期、聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實體瘤/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床 Ib/II試驗、單藥或聯(lián)合化療治療唾液腺癌的I/II期等三項臨床研究；作為首個在中國進入臨床階段的MDM2-p53抑制劑，APG-115在中國也獲批開展包括單藥I期研究、單藥或聯(lián)合化療治療AML/骨髓增生異常綜合征(MDS)的Ib期研究等臨床試驗。

關(guān)于APG-1387

APG-1387是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型小分子細胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制劑。公司正在全球范圍內(nèi)開發(fā)APG-1387，目前已在中國和澳大利亞完成針對實體瘤的臨床I期劑量爬坡試驗，正在美國進行與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的Ib/II期臨床試驗。同時正在中國進行用于治療乙型肝炎的Ib期臨床試驗，并于今年2月獲批啟動聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的Ib/II期臨床試驗。

關(guān)于APG-1252

APG-1252是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑類，可通過選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白恢復細胞凋亡，臨床擬用SCLC、NSCLC、淋巴癌等實體腫瘤的治療。目前在美國、澳大利亞進行用于治療晚期癌癥患者的兩項I期劑量遞增試驗，在中國進行作為單藥治療SCLC的一項I期劑量遞增/擴展試驗。

關(guān)于亞盛醫(yī)藥

亞盛醫(yī)藥（6855.HK）是一家立足中國、面向全球的處于臨床階段的原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物。公司擁有自主研發(fā)的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計平臺。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板成功上市。

亞盛醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品管線主要專注細胞凋亡路徑關(guān)鍵蛋白的抑制劑，通過抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等。公司現(xiàn)有8個1類新藥已進入到臨床開發(fā)階段，正在中國、美國及澳大利亞開展30多項I/II期臨床試驗。

前瞻性聲明

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