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中國(guó)蘇州和美國(guó)馬里蘭州羅克維爾市2022年10月26日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè)——亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司已正式向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）遞交新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)，計(jì)劃開(kāi)展在研原創(chuàng)1類(lèi)新藥Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床研究，從而開(kāi)啟非腫瘤領(lǐng)域探索。作為全球第二個(gè)、國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段且具有明確療效的Bcl-2選擇性抑制劑，APG-2575此前已在血液腫瘤及實(shí)體瘤相關(guān)臨床研究中展現(xiàn)了良好的耐受性及有效性。
這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ib/II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估APG-2575針對(duì)輕中度SLE患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，以及初步臨床療效。
SLE是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體產(chǎn)生的自身免疫性疾病。該病多發(fā)于育齡期女性，全球患病率為（4～25）/10萬(wàn)，中國(guó)患者數(shù)量占全球的1/4[1]，患病率高達(dá)（30.13～70.41）/10萬(wàn)。SLE患者體內(nèi)積累了大量成熟的自身反應(yīng)性B細(xì)胞，這些細(xì)胞可被自身抗原激活并引起自身免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響皮膚、腎臟、心臟等多個(gè)器官[2]。同時(shí)，漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）、T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子和活化B細(xì)胞促進(jìn)SLE炎癥和自身免疫反應(yīng)。
SLE是影響人類(lèi)健康的自身免疫疾病之一，然而治療該疾病的新藥研發(fā)異常艱難。目前SLE常規(guī)治療存在的較大問(wèn)題之一是藥物的不良反應(yīng)，特別是長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用[3]。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療不耐受或應(yīng)答不佳的患者來(lái)說(shuō)，治療選擇有限。鑒于SLE具有高度異質(zhì)性，且發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，包括B細(xì)胞過(guò)度激活、T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常、pDC過(guò)度的INFα分泌等[4]；同時(shí)生物大分子靶向藥物的高生產(chǎn)成本、長(zhǎng)期給藥后免疫原性、非口服等的限制，現(xiàn)有的生物靶向藥物尚難以滿足緊迫的臨床需求。
目前研究發(fā)現(xiàn)，抗凋亡蛋白Bcl-2的過(guò)表達(dá)與SLE發(fā)生密切相關(guān)，Bcl-2過(guò)表達(dá)小鼠表現(xiàn)出類(lèi)似SLE的癥狀，SLE患者淋巴細(xì)胞中可見(jiàn)Bcl-2表達(dá)的顯著升高[5]。Bcl-2蛋白不僅為T(mén)細(xì)胞、B細(xì)胞、pDC等炎癥細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢(shì)，且賦予過(guò)度生存的炎癥細(xì)胞對(duì)常用糖皮質(zhì)激素藥物的耐藥性[6]。因此，選擇性Bcl-2小分子抑制劑作為單一藥物或者與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)合可以同時(shí)靶向多種致病性炎癥細(xì)胞，可能為治療SLE提供全新的機(jī)理，具有廣闊的應(yīng)用前景。
APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療腫瘤和/或炎癥性疾病的目的。臨床前研究表明，APG-2575能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合Bcl-2蛋白， 破壞Bcl-2:Bim復(fù)合物，并將Bim從Bcl-2:Bim復(fù)合物釋放，觸發(fā)下游凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型中過(guò)度增生的T細(xì)胞、B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞凋亡；在SLE小鼠模型中，APG-2575單藥即表現(xiàn)出顯著療效，且與激素藥物聯(lián)用具有顯著的協(xié)同增效作用。
亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示："APG-2575是公司細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的重要在研品種，也是全球第二、國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段且具有明確療效的Bcl-2選擇性抑制劑，并已在血液腫瘤及實(shí)體瘤領(lǐng)域相關(guān)臨床研究中展現(xiàn)了良好的耐受性及有效性，具有‘Best-in-class'潛力。APG-2575治療SLE的臨床前研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了該品種的臨床開(kāi)發(fā)潛力，我們將積極推進(jìn)該品種在SLE領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)，為中國(guó)乃至全球患者帶來(lái)更多治療選擇。"
參考文獻(xiàn)
關(guān)于亞盛醫(yī)藥
亞盛醫(yī)藥是一家立足中國(guó)、面向全球的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)的疾病等治療領(lǐng)域開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。2019年10月28日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。
亞盛醫(yī)藥擁有自主構(gòu)建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，處于細(xì)胞凋亡通路新藥研發(fā)的全球最前沿。公司已建立擁有9個(gè)已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的1類(lèi)小分子新藥產(chǎn)品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對(duì)癌癥治療中出現(xiàn)的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng)新公司。目前公司正在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞及歐洲開(kāi)展50多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)。用于治療耐藥性慢性髓細(xì)胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）曾獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)和突破性治療品種，并已在中國(guó)獲批，是公司的首個(gè)上市品種。該品種還獲得了美國(guó)FDA快速通道資格、孤兒藥資格認(rèn)定、以及歐盟孤兒藥資格認(rèn)定。截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得15項(xiàng)FDA和1項(xiàng)歐盟孤兒藥資格認(rèn)定，2項(xiàng)FDA快速通道資格以及2項(xiàng)FDA兒童罕見(jiàn)病資格認(rèn)證。公司先后承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)，其中"重大新藥創(chuàng)制"專(zhuān)項(xiàng)5項(xiàng)，包括1項(xiàng)"企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地"及4項(xiàng)"創(chuàng)新藥物研發(fā)"，另外承擔(dān)"重大傳染病防治"專(zhuān)項(xiàng)1項(xiàng)。
憑借強(qiáng)大的研發(fā)能力，亞盛醫(yī)藥已在全球范圍內(nèi)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yī)學(xué)中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領(lǐng)先的生物技術(shù)及醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)達(dá)成全球合作關(guān)系。公司已建立一支具有豐富的原創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的國(guó)際化人才團(tuán)隊(duì)，同時(shí)，公司正在高標(biāo)準(zhǔn)打造后期的商業(yè)化生產(chǎn)及市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)團(tuán)隊(duì)。亞盛醫(yī)藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進(jìn)公司產(chǎn)品管線的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，真正踐行"解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。
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