免疫“雙子星”獲國家藥監(jiān)局批準用于惡性胸膜間皮瘤一線治療

• 該批準基于CheckMate-743臨床試驗數(shù)據(jù)，研究結(jié)果證實，接受歐狄沃聯(lián)合逸沃治療的患者總生存期顯著優(yōu)于標準化療；這是腫瘤免疫治療在該患者人群中首個獲得陽性結(jié)果的III期臨床研究 
• 歐狄沃聯(lián)合逸沃成為15年來首個為胸膜間皮瘤患者帶來生存獲益的新系統(tǒng)性療法，打破多年無新藥僵局 
• 逸沃成為國內(nèi)首個且目前唯一獲批的CTLA-4抑制劑

上海2021年6月11日 /美通社/ -- 百時美施貴寶今日宣布，歐狄沃^®（納武利尤單抗注射液）聯(lián)合逸沃^®（伊匹木單抗注射液）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。這是雙免疫聯(lián)合治療在國內(nèi)獲批的第一個適應(yīng)證，標志著全球首個CTLA-4抑制劑逸沃正式登陸中國。

此次獲批基于一項名為CheckMate-743的臨床研究，這是首個且目前唯一證實一線雙免疫治療對比標準含鉑化療能夠為所有惡性胸膜間皮瘤（MPM）患者帶來生存獲益的隨機、III期臨床研究。研究結(jié)果顯示，最短隨訪22個月時，在總?cè)巳褐须p免疫治療組患者的中位OS為18.1個月，化療組為14.1個月 (風險比[HR]: 0.74 [96.6% 置信區(qū)間]: 0.60, 0.91; p=0.002)。歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗組患者2年生存率為41%，化療組為27%。

組織學類型是惡性胸膜間皮瘤公認的預(yù)后因素，非上皮樣組織類型通常預(yù)后更差。在CheckMate-743研究中，患者按組織學類型隨機分層，使用歐狄沃聯(lián)合逸沃治療的非上皮樣和上皮樣胸膜間皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮樣組織類型患者亞組中觀察到的優(yōu)勢更大。在雙免疫聯(lián)合治療組中，非上皮樣組織類型患者的中位OS為 18.1個月，而化療組中對應(yīng)患者的中位OS僅為8.8個月 (風險比[HR]: 0.46 [95% 置信區(qū)間]: 0.31, 0.68)。

CheckMate-743中國主要研究者、上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授表示：“惡性胸膜間皮瘤是一種具有高度侵襲性的罕見癌癥，治療選擇十分有限。其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)，大部分患者在確診時已為晚期，5年生存率不足10%^[1]。在所有的組織學類型中，非上皮樣組織類型患者的預(yù)后更差^[2]，患者亟需新的治療方案以改善治療效果，延長生存時間。作為15年來首個獲批的系統(tǒng)性療法，歐狄沃聯(lián)合逸沃為非上皮樣患者帶來了兩倍于化療的總生存獲益，使得患者長期生存成為可能，具有里程碑的意義，有望成為惡性胸膜間皮瘤新的標準治療。”

在最新發(fā)布的《中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南(2021年版)》^[3]中，歐狄沃聯(lián)合逸沃一線治療非上皮樣和上皮樣胸膜間皮瘤成為唯一獲得I級（1類證據(jù)）和II級推薦（2A類證據(jù)）的治療方案。

歐狄沃聯(lián)合逸沃是兩種免疫檢查點抑制劑的獨特組合，分別靶向兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4）以幫助破壞腫瘤細胞，兩者具有潛在的協(xié)同作用機制：逸沃能促進T細胞的激活和增殖，而歐狄沃幫助現(xiàn)有的T細胞識別腫瘤細胞。逸沃激活的部分T細胞還可以分化為記憶T細胞，幫助實現(xiàn)長期的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長吳一龍教授表示：“歐狄沃聯(lián)合逸沃通過潛在的協(xié)同作用為晚期惡性胸膜間皮瘤患者帶來顯著且持久的總生存獲益，使得“去化療”成為可能。在CheckMate-743研究中，歐狄沃（3mg/kg，每2周一次）聯(lián)合逸沃（1mg/kg，每6周一次）一線治療惡性胸膜間皮瘤的安全性特征與該聯(lián)合治療此前在其他瘤種研究中的安全性一致，包括肺癌一線雙免疫治療在內(nèi)，實現(xiàn)了療效和安全的平衡，預(yù)示著雙免疫聯(lián)合治療在未來將有機會在不同瘤種中為中國患者帶來獲益。”

百時美施貴寶中國大陸及香港地區(qū)總經(jīng)理陳思淵女士表示：“加速全球創(chuàng)新藥物落地中國是百時美施貴寶矢志不渝的承諾。繼在國內(nèi)上市首個PD-1抑制劑‘歐狄沃’后，百時美施貴寶再次將全球首個CTLA-4抑制劑‘逸沃’帶入中國，并不斷通過科學改變患者的生命。未來，百時美施貴寶將繼續(xù)探索免疫腫瘤治療在不同瘤種中的應(yīng)用，包括免疫聯(lián)合治療在內(nèi)，以期為患者提供新的治療選擇。與此同時，我們將不斷探索與中國政府、支付方及第三方機構(gòu)的合作，通過創(chuàng)新的準入模式以及多元化的舉措，共同提高雙免疫治療在國內(nèi)的可及性。”

2015年10月，歐狄沃聯(lián)合逸沃成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的免疫腫瘤聯(lián)合治療，目前已在全球超過50個國家和地區(qū)獲批6個瘤種，涵蓋肺癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤、腎癌、結(jié)直腸癌、肝癌。

關(guān)于CheckMate-743

CheckMate -743是一項開放標簽、多中心、隨機III期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗對比標準化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）用于既往未經(jīng)治療的惡性胸膜間皮瘤（MPM）患者（n=605）的治療效果。該研究排除了間質(zhì)性肺部疾病、活動性自身免疫疾病、臨床需要接受系統(tǒng)性免疫抑制、以及出現(xiàn)活動性腦轉(zhuǎn)移的患者。在該研究中，303例患者隨機接受歐狄沃（3mg/kg，每2周一次）聯(lián)合逸沃（1mg/kg，每6周一次）治療，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性，最長治療時間為24個月。302例患者隨機接受順鉑（75mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2）治療，每3周一次，持續(xù)6個周期，或出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。試驗的主要終點為所有隨機患者的總生存期（OS），其他療效結(jié)局指標包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和持續(xù)緩解時間（DOR），由盲態(tài)獨立中心審查委員會（BICR）根據(jù)改良的RECIST標準進行評估。探索性終點包括安全性、藥代動力學，免疫原性和患者報告的治療結(jié)局。

關(guān)于惡性胸膜間皮瘤

間皮瘤是一種原發(fā)于間皮細胞的罕見且具有高度侵襲性的惡性腫瘤，中國每年確診病例約為3,000例^[4]，以胸膜間皮瘤為主^[5]。其發(fā)病與石棉暴露高度相關(guān)^[6]。因診斷延誤，大多數(shù)患者在確診時疾病已進展或發(fā)生轉(zhuǎn)移^[7]。惡性胸膜間皮瘤的預(yù)后一般較差，既往未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤患者的中位生存期在12至14個月之間，五年生存率約10%^[8]。

關(guān)于歐狄沃^®（納武利尤單抗注射液）

歐狄沃是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，獨特地利用人體自身的免疫系統(tǒng)來幫助機體恢復抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種通過利用人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的特性，使歐狄沃已成為多瘤腫的重要治療選擇。

基于百時美施貴寶在I-O治療領(lǐng)域的科學專長，歐狄沃擁有全球領(lǐng)先的研發(fā)項目，涵蓋多瘤腫的各期臨床試驗，包括Ⅲ期臨床試驗。截至目前，已有超過35,000名患者在臨床研發(fā)項目中接受了歐狄沃的治療。歐狄沃的臨床試驗有助于更深入地了解生物標志物對患者治療選擇的潛在提示作用，特別是識別不同PD-L1表達水平的患者如何能夠從歐狄沃中獲益。

2014年7月，歐狄沃成為全球首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的PD-1免疫檢查點抑制劑，目前歐狄沃已在超過65個地區(qū)獲得批準，包括美國、歐盟、日本和中國。2015年10月，歐狄沃與逸沃聯(lián)合治療黑色素瘤成為首個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的免疫腫瘤（I-O）藥物聯(lián)合治療方案，目前已在超過50個地區(qū)獲得批準，包括美國和歐盟。

關(guān)于逸沃^®（伊匹木單抗注射液）

逸沃是一種重組人源化單克隆抗體，可與細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4) 結(jié)合。CTLA-4是一種T細胞活化的負調(diào)控因子，逸沃與CTLA-4結(jié)合后，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。阻斷CTLA-4已被證明能夠增強T細胞的活化和增殖，包括腫瘤浸潤性效應(yīng)T細胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信號傳導還可減弱調(diào)節(jié)性T細胞的功能，這可能有助于T細胞反應(yīng)性（包括抗腫瘤免疫反應(yīng)）的普遍提升。2011年3月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準逸沃（3 mg / kg）單藥療法用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。目前，逸沃已在50多個國家獲批用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。逸沃正在多個腫瘤類型中開展更廣泛的探索。