蘇州2020年3月19日 /美通社/ -- 基石藥業(yè)（蘇州）有限公司（以下簡(jiǎn)稱“基石藥業(yè)”，香港聯(lián)交所代碼：2616）的合作伙伴Blueprint Medicines公司于2020年3月16日公布了關(guān)于avapritinib用于治療惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）的II期臨床研究PIONEER的最新研究結(jié)果。該結(jié)果顯示avapritinib較安慰劑對(duì)主要臨床指標(biāo)帶來(lái)了顯著的改善。在PIONEER研究的第一階段，接受avapritinib治療的患者在第16周癥狀總分 (TSS)平均降低了30%，且這一根據(jù)《惰性SM癥狀評(píng)估表》（ISM-SAF）得到的評(píng)分在后續(xù)治療中得到了進(jìn)一步降低。同時(shí)，接受avapritinib治療的患者在肥大細(xì)胞負(fù)荷和患者自我報(bào)告的生存質(zhì)量?jī)身?xiàng)客觀指標(biāo)上均獲得了改善。研究結(jié)果顯示，avapritinib耐受性良好，沒(méi)有患者因不良事件（AEs）終止治療。基于第一階段研究的結(jié)果，每日一次（QD）25 mg被選為第二階段研究的推薦使用劑量（RP2D）。這些研究結(jié)果將被發(fā)布于美國(guó)過(guò)敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)（AAAAI）在取消2020年年會(huì)后設(shè)立的網(wǎng)絡(luò)論壇上（論壇鏈接：https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/）。
SM是一種由KIT D816V突變基因驅(qū)動(dòng)的罕見(jiàn)病，其主要臨床表現(xiàn)為肥大細(xì)胞的異常增殖和活化。SM患者會(huì)出現(xiàn)衰弱的癥狀和危及生命的并發(fā)癥。Avapritinib是一款強(qiáng)效、高選擇性的KIT D816V抑制劑。
Blueprint Medicines計(jì)劃在2020年6月份開(kāi)始PIONEER研究第二階段的患者篩選，并預(yù)計(jì)在今年年底前完成第二階段研究的患者入組。第二階段研究旨在評(píng)估推薦劑量avapritinib較安慰劑組的療效。
基石藥業(yè)與Blueprint Medicines達(dá)成獨(dú)家合作和授權(quán)，獲得了avapritinib、pralsetinib和fisogatinib三種藥物在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。Blueprint Medicines保留在世界其他地區(qū)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化這三種藥物的權(quán)利。
PIONEER研究第一階段針對(duì)治療惰性SM的主要結(jié)果
PIONEER研究的第一階段旨在通過(guò)avapritinib的三個(gè)劑量（每日一次25 mg、50 mg和100 mg）與安慰劑的比較，確定第二階段推薦使用劑量。主要入組要求包括：患有經(jīng)中心病例評(píng)估確認(rèn)的惰性SM，經(jīng)最佳治療后仍然存在的中度至重度癥狀負(fù)擔(dān)的成人患者。一共有39例患者入組了第一階段的四個(gè)劑量組，其中三個(gè)avapritinib劑量組各有10例患者入組，9例患者入組了安慰劑對(duì)照組。
該研究通過(guò)ISM-SAF收集了患者自我報(bào)告結(jié)局（PRO）數(shù)據(jù)。這個(gè)旨在為產(chǎn)品注冊(cè)提供支持?jǐn)?shù)據(jù)的評(píng)估表匯總了來(lái)自專家、患者以及醫(yī)學(xué)監(jiān)管部門的建議。所有結(jié)果都基于截止于2019年12月27日的數(shù)據(jù)。
患者基線特征
入組患者顯示了較重的基線癥狀負(fù)擔(dān)，平均ISM-SAF TSS分?jǐn)?shù)為53, 評(píng)分總區(qū)間為0至110。其中8例患者（21%）的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分為2，這表明這些患者已經(jīng)無(wú)法從事任何工作。患者在基線已經(jīng)接受的最佳維持治療藥物的數(shù)量中位數(shù)為4種（范圍：2-9）。中位血漿類胰蛋白酶水平為每升45微克（正常范圍的上限為每升11.4微克）。經(jīng)對(duì)外周血細(xì)胞的高敏感度PCR檢測(cè)，37例患者（95%）被確認(rèn)攜帶D816V突變的酪氨酸激酶受體。
臨床活性
Avapritinib在肥大細(xì)胞負(fù)荷、患者自我報(bào)告結(jié)局和生存質(zhì)量三個(gè)療效指標(biāo)上均顯示了活性。在多個(gè)疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)上觀察到的一致結(jié)果支持對(duì)于avapritinib用于治療惰性SM的進(jìn)一步評(píng)估。在第16周，患者報(bào)告的ISM-SAF TSS分?jǐn)?shù)達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降。相比在安慰劑對(duì)照組中觀察到的3%的中位改善，avapritinib的三個(gè)劑量組全部達(dá)到了中位30%的改善（p=0.001）。至數(shù)據(jù)截止日，37例患者（95%）仍在接受avapritinib治療，中位隨訪周期為18周。
從每日25 mg劑量組獲得的結(jié)果顯示了明顯的臨床活性，其中包括血漿類胰蛋白酶、骨髓肥大細(xì)胞和KIT D816V等位基因負(fù)擔(dān)的顯著下降。Avapritinib治療帶來(lái)了ISM-SAF TSS分?jǐn)?shù)、消化系統(tǒng)癥狀評(píng)分、表皮癥狀評(píng)分和每個(gè)單獨(dú)癥狀評(píng)分的下降。隨著時(shí)間的推移，每日一次25 mg劑量組的患者的癥狀繼續(xù)減輕。
| ISM-SAF評(píng)分在第16周的平均百分比變化 |
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| Avapritinib每日一次25 mg劑量組 |
安慰劑組 |
|
| 癥狀總分 |
-31% |
-3% |
| 皮膚癥狀評(píng)分 |
-37% |
+3% |
| 消化系統(tǒng)癥狀評(píng)分 |
-25% |
+6% |
| 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評(píng)分 |
-26% |
-8% |
《肥大細(xì)胞增生癥問(wèn)卷》（MC-QoL，一個(gè)專為肥大細(xì)胞相關(guān)疾病設(shè)計(jì)的PRO工具）的結(jié)果顯示avapritinib改善了治療組患者的生存質(zhì)量，這些改善也進(jìn)一步支持治療組的ISM-SAF評(píng)分結(jié)果。每日一次25 mg劑量組的患者平均MC-QoL得分平均降低了34%，并且在所有四個(gè)評(píng)估領(lǐng)域（癥狀，社交生活能力，情緒和皮膚）均得到改善。相比之下，安慰劑對(duì)照組較基線的改善則為7%。
安全性
Avapritinib的安全性結(jié)果支持用于治療惰性SM的長(zhǎng)期用藥。試驗(yàn)中的所有劑量組都顯示了良好的耐受性，也沒(méi)有患者因?yàn)椴涣际录K止治療。在每日一次25 mg的劑量組中沒(méi)有發(fā)生三級(jí)及以上的嚴(yán)重不良事件，也沒(méi)有患者需要?jiǎng)┝空{(diào)整。安慰劑組中的兩例患者（22%）發(fā)生了三級(jí)不良事件，包括一例癲癇和一例彌漫性皮膚肥大細(xì)胞增生癥，這兩例均達(dá)到了嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)。
