上海2019年10月6日 /美通社/ -- 2019年10月3日，國際頂尖期刊《cell》(SCI影響因子 36.216)在線發(fā)表了復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團隊、中科院藥物所周虎研究員團隊、中科院生化與細胞所高大明研究員團隊、美國“登月計劃”臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析協(xié)作組(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC)與至本醫(yī)療科技合作的關(guān)于中國乙肝病毒陽性的肝細胞癌(HBV-HCC)多維蛋白組學最新研究成果(Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma)。這是一篇迄今為止中國肝癌，特別是HBV病毒感染的肝癌的多維基因蛋白質(zhì)組學的最大的隊列研究之一，也是發(fā)表的國際頂尖影響因子文章，至本醫(yī)療科技作為參與該項研究的主要團隊之一，也成為首家榮登國際影響力期刊CELL的中國腫瘤精準醫(yī)療公司。
該研究是國際首次按照最高標準對乙肝相關(guān)肝癌的大隊列臨床樣本進行的全景式多層次分析，完整揭示了中國HBV相關(guān)的肝癌人群與西方國家肝癌人群突變頻譜的顯著差別，全面解析了肝癌的發(fā)生和發(fā)展機制，為肝癌的精準分型與個體化治療、療效監(jiān)測和預后判斷提供了新的思路和策略。
中國是一個肝癌大國。據(jù)2018年發(fā)布的《中國肝癌大數(shù)據(jù)報告》顯示，原發(fā)性肝癌全球每年新發(fā)病例85.4萬，中國46.6萬，約占全球的55%，這意味著，全球新發(fā)肝癌一半在中國。中國的肝癌發(fā)病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高發(fā)的癌癥，僅次于肺癌與胃癌。
研究團隊提到，肝細胞癌約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，最主要的病因是乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的慢性感染，以及酗酒和代謝綜合征。數(shù)據(jù)顯示，估計全球有2.92億人感染乙肝病毒（HBV）。值得注意的是，HBV感染是導致中國肝癌發(fā)生的最主要原因，其中約85%的肝癌患者攜帶HBV感染標志。
在本項研究中，研究人員收集了159例乙肝病毒陽性的肝癌和癌旁樣本，運用最先進的組學技術(shù)測定了外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組數(shù)據(jù)，開展了肝癌多維蛋白組學研究，通過對龐大基因和蛋白數(shù)據(jù)的大規(guī)模集中掃描，該研究是國際首次按照最高標準對乙肝相關(guān)肝癌的大隊列臨床樣本進行的全景式多層次分析，多維度地揭示從基因突變到轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)翻譯的整個過程。該研究首次結(jié)合了多組學整合分析手段，對肝癌發(fā)生和發(fā)展獲得了新的認識，對肝癌的基因蛋白圖譜的解析與分子分型，預后和潛在治療新靶點的發(fā)現(xiàn)，以及為提升肝癌的臨床治療水平、改善預后提供了重要的支撐，使得更多的肝癌患者能夠獲益。
在這項最新的研究中，研究團隊首先揭示了中國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。其中，AXIN1（18% vs 8%），TSC2（7% vs 0%），SMARCA2（5% vs 0%）等基因在中國HBV肝癌隊列的突變頻率顯著高于TCGA HBV肝癌隊列，而CTNNB1（19% vs 35%），ARID1A（10% vs 16%）等基因則與TCGA的數(shù)據(jù)相比突變頻率較低。
值得關(guān)注的是，該研究中發(fā)現(xiàn)超過三分之一的肝癌樣本含有由馬兜鈴酸誘導產(chǎn)生的“突變特征譜”，同樣在蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)上也檢測到了由馬兜鈴酸引起的突變所編碼的蛋白突變肽段。馬兜鈴酸曾在肝癌領(lǐng)域長期引發(fā)廣泛關(guān)注及爭議，被世界衛(wèi)生組織（WHO）于2012年列為I類致癌物。本次研究發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸“突變特征譜”與腫瘤突變負荷（TMB）、腫瘤新抗原（Neoantigen）、腫瘤微環(huán)境免疫耐受（CD8+T細胞浸潤， PD-L1等免疫檢查點豐度）等的臨床指標顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示了免疫治療可能會對這類肝癌產(chǎn)生療效，同時，也充分反映出利用中國人肝癌數(shù)據(jù)開展臨床轉(zhuǎn)化研究的重要性。
其次，肝癌患者的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)整體上可以分為三類亞型，它們分別是代謝驅(qū)動型（metabolism subgroup，S-Mb）、微環(huán)境失調(diào)型（Microenvironment dysregulated subgroup, S-Me）和增殖驅(qū)動型(Proliferation subgroup, S-Pf)。該研究發(fā)現(xiàn)這三類蛋白亞型與基因組穩(wěn)定性與基因突變、TNM分期、腫瘤大小、癌栓有無、甲胎蛋白（AFP）及等臨床特征都存在顯著相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，這三類亞型患者的預后具有極其顯著的差別，這將為肝癌的臨床預后判別，以及肝癌的個性化治療起到重要的指導作用。
最后，本研究從多組學角度系統(tǒng)性地揭示了肝特異性代謝通路異常在HBV相關(guān)的肝癌中起到重要作用。我們發(fā)現(xiàn)超過80%的肝臟特異性基因在肝癌中呈現(xiàn)蛋白表達下調(diào)，而且肝特異性代謝途徑中的大多數(shù)蛋白（如糖異生，解毒和尿素-氨代謝）在肝腫瘤中顯著減弱，然而膽固醇代謝的關(guān)鍵酶（SOAT1，SOAT2，HMGCR等）和谷氨酰胺代謝相關(guān)蛋白（GLS和GLUD2）在腫瘤中表達顯著上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明在HBV相關(guān)的肝癌中，肝特異性代謝途徑發(fā)生了重編程。
作為本文的共同第一作者之一，至本醫(yī)療科技的計算腫瘤學部副總裁施巍煒博士表示，“多維組學的優(yōu)勢和意義，在于它可以全面地獲取腫瘤不同維度的信息，利用組學間的交叉互補，探索彼此之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，從很大程度上彌補了單一組學的不足。至本很榮幸在這個項目中承擔了肝癌多維基因蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的主要生物信息分析和肝癌臨床樣本病理部分的工作，我們希望未來和臨床更緊密的結(jié)合，為每一位癌癥病人提供全面、準確的分子水平信息，推動癌癥治療的革新。”
