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英矽智能Nature子刊發(fā)文,利用生AI開(kāi)發(fā)新型炎癥性腸病藥物

  • 該研究介紹了利用綜合生成化學(xué)引擎Chemistry42設(shè)計(jì)和優(yōu)化新型腸道限制性PHD抑制劑ISM5411的研發(fā)過(guò)程;
  • 從項(xiàng)目啟動(dòng)到提名臨床前候選藥物僅耗時(shí)12個(gè)月,期間合成和篩選了約115個(gè)分子;
  • 臨床前研究表明ISM5411具有腸道限制性和PHD特異性,從而降低了此前由于系統(tǒng)性暴露可能產(chǎn)生的心血管和系統(tǒng)性致癌風(fēng)險(xiǎn);
  • 論文發(fā)表同期,ISM5411正在澳大利亞和中國(guó)同步開(kāi)展針對(duì)炎癥性腸炎的I期臨床試驗(yàn),在兩項(xiàng)研究中,最后一例受試者均已完成試驗(yàn)出組;

上海2024年12月12日 /美通社/ -- 炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease, IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病,是一種使人衰弱的自身免疫性疾病,也會(huì)增加結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前,IBD的標(biāo)準(zhǔn)治療以抗炎類藥物為主,但由于有限的療效和不可避免的副作用,全球數(shù)百萬(wàn)IBD患者正在積極尋求替代的治療方案。近期研究表明,粘膜修復(fù)與患者預(yù)后改善相關(guān),這使得粘膜修復(fù)情況正在成為IBD患者疾病活動(dòng)性的重要評(píng)估指標(biāo)。

近期,英矽智能研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用自有多元化生成化學(xué)引擎Chemistry42發(fā)現(xiàn)了一款新型腸道限制性PHD抑制劑,該分子顯示出修復(fù)腸道粘膜屏障和調(diào)節(jié)IBD免疫反應(yīng)的雙效潛力。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Biotechnology,介紹了Chemistry42及其子模塊在支持候選藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化中的作用,突顯了前沿AI技術(shù)在加速滿足未竟臨床需求方面的潛力。

該研究于2024年12月12日發(fā)表于Nature Biotechnology
該研究于2024年12月12日發(fā)表于Nature Biotechnology

論文通訊作者,英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示,"2019年在發(fā)表第一篇Nature Biotechnology的論文后,英矽智能獲得了3700萬(wàn)美元的A輪融資,這一里程碑使我們開(kāi)啟了利用AI平臺(tái)自主研發(fā)藥物的歷程。到目前為止,在Pharma.AI平臺(tái)的支持下,我們已提名了21個(gè)臨床前候選藥物,其中10個(gè)分子獲得了臨床試驗(yàn)許可。進(jìn)展最為領(lǐng)先的IPF項(xiàng)目,已完成了針對(duì)安全性和初步有效性的IIa期臨床試驗(yàn)研究,該項(xiàng)目從算法搭建到臨床I期的研發(fā)過(guò)程也發(fā)表在Nature Biotechnology上。PHD項(xiàng)目進(jìn)一步展示了英矽智能在AI平臺(tái)的賦能下,不斷推進(jìn)有價(jià)值項(xiàng)目至臨床階段的交付能力。在該研究中,我們僅用12個(gè)月的時(shí)間就提名了臨床前候選藥物,論文詳細(xì)介紹了這一研究過(guò)程和臨床前驗(yàn)證結(jié)果。在論文的審稿的同期,該項(xiàng)目也完成了在澳大利亞和中國(guó)的I期臨床試驗(yàn),我們期待盡快與業(yè)界分享臨床數(shù)據(jù)。"

立項(xiàng)之初,英矽智能聚焦于開(kāi)發(fā)能降低腸道炎癥,且促進(jìn)粘膜修復(fù)的創(chuàng)新療法。研究團(tuán)隊(duì)采用商業(yè)化的AI生物研究引擎PandaOmics進(jìn)行靶點(diǎn)篩選和優(yōu)先排序,最終選擇HIF-PHD作為IBD的治療靶點(diǎn)。隨后,英矽智能利用Chemistry42及其子模塊(包括Generative Chemistry、Alchemistry、ADMET分析模塊)設(shè)計(jì)具有理想特性的PHD抑制劑。

具體而言,英矽智能利用Chemistry42下屬Generative Chemistry生成化學(xué)模塊,基于已報(bào)道的PHD復(fù)合物結(jié)構(gòu),預(yù)先搭建優(yōu)先片段、并指定六個(gè)關(guān)鍵藥理點(diǎn),以啟動(dòng)片段生長(zhǎng)。同時(shí),研發(fā)團(tuán)隊(duì)強(qiáng)化新穎性和合成可行性篩選,進(jìn)而生成和篩選獲得了具有良好活性的苗頭化合物系列。

接下來(lái),針對(duì)該潛在候選分子,英矽智能研發(fā)團(tuán)隊(duì)采用結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(SAR)進(jìn)行分析優(yōu)化,采用Alchemistry計(jì)算PHD2-配體復(fù)合物的結(jié)合自由能估值,進(jìn)而評(píng)估生成化合物的藥效,并通過(guò)ADMET模塊收集溶解度、滲透性等關(guān)鍵預(yù)測(cè)性質(zhì),以獲得系統(tǒng)暴露量最小的候選化合物。最終獲得一款強(qiáng)效的PHD特異性抑制劑ISM5411。

ISM5411的早期藥物研發(fā)歷程
ISM5411的早期藥物研發(fā)歷程

臨床前研究中,ISM5411表現(xiàn)出腸道限制性的藥代動(dòng)力學(xué)特征和良好的安全性。在多個(gè)結(jié)腸炎模型中,該候選化合物不僅可以恢復(fù)腸道屏障功能,降低腸道炎癥水平,且在較低劑量下也表現(xiàn)出顯著的抗結(jié)腸炎活性,不會(huì)產(chǎn)生通常與PHD抑制相關(guān)的系統(tǒng)性副作用?;谶@些研究,在項(xiàng)目啟動(dòng)后12個(gè)月合成和篩選了約115個(gè)分子后,英矽智能提名ISM5411為臨床前候選藥物用于IBD治療。

截至論文發(fā)表,ISM5411用于治療IBD的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)正在澳大利亞和中國(guó)同步進(jìn)行,旨在評(píng)估口服ISM5411在健康受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和食物影響。在兩項(xiàng)研究中,最后一例受試者均已完成試驗(yàn)出組,英矽智能計(jì)劃于2025年早期公布這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。為了在更廣泛的人群中進(jìn)一步評(píng)估ISM5411,英矽智能計(jì)劃進(jìn)一步在潰瘍性結(jié)腸炎患者中開(kāi)展全球多中心藥效性概念驗(yàn)證研究。

除此次公布的論文外,英矽智能于2024年初在Nature Biotechnology發(fā)布論文,介紹了領(lǐng)先自研AI藥物ISM001-055從人工智能算法搭建到II期臨床試驗(yàn)的研發(fā)歷程,該候選藥物具有人工智能發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)和設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)。近期,英矽智能發(fā)布了ISM001-055在一項(xiàng)IIa期臨床試驗(yàn)(NCT05938920)中的積極結(jié)果,數(shù)據(jù)表明患者在口服用藥12周后,顯示出良好安全性和耐受性,且觀察到患者的用力肺活量(FVC)呈現(xiàn)劑量依賴性藥效趨勢(shì)。

2016年,英矽智能全球首次在同行評(píng)審期刊上闡述了使用生成式人工智能設(shè)計(jì)新型分子的概念,為涵蓋生成生物學(xué)、化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)和科學(xué)研究等領(lǐng)域的商業(yè)化Pharma.AI平臺(tái)奠定了基礎(chǔ)。自2021年以來(lái),英矽智能在自有人工智能平臺(tái)Pharma.AI的支持下,建立了超過(guò)30條自研管線組合,并從中提名了21款臨床前候選項(xiàng)目,其中10款化合物獲得臨床試驗(yàn)許可。

【參考文獻(xiàn)】

1.    Fu, Y., Ding, X., Zhang, M. et al. Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w

消息來(lái)源:英矽智能科技(上海)有限公司
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