上海2024年10月14日 /美通社/ -- 2024年10月9日，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的針對 HER2 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）優(yōu)赫得®（ENHERTU®，注射用德曲妥珠單抗，Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)單藥用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，該適應(yīng)癥是基于單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)，其完全批準(zhǔn)將取決于開展的確證性試驗(yàn)的臨床獲益。此次批準(zhǔn)標(biāo)志著優(yōu)赫得®成為目前中國首個且唯一的肺癌HER2靶向治療方案[1]，也意味著中國HER2突變晚期NSCLC從此步入精準(zhǔn)治療時代。
優(yōu)赫得®是一款由第一三共研制的靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC），并在全球范圍內(nèi)由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化。2023年2月21日，優(yōu)赫得®正式獲得國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。此次獲批是優(yōu)赫得®在中國獲批的第四個重磅新適應(yīng)癥，也意味著優(yōu)赫得®在乳腺癌、胃癌后，在中國正式拓展至第三個實(shí)體腫瘤肺癌領(lǐng)域，彰顯出其在不同腫瘤領(lǐng)域治療的巨大潛力。
此次附條件獲批是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 Ⅱ期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。此前，基于DESTINY-Lung02的陽性結(jié)果，優(yōu)赫得®已先后獲得美國和歐盟的批準(zhǔn)上市，成為全球首個用于治療HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥物，并獲得美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南的一致推薦[2],[3],[4]。在該試驗(yàn)中，HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的確認(rèn)的ORR為49.0%（95%置信區(qū)間[CI]：39.0-59.1），包括1例CR和49例PR。中位緩解持續(xù)時間（DoR）為16.8個月（95% CI：6.4-NE），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為9.9個月（95% CI：7.4-NE），中位總生存（OS）為19.5個月（95% CI ：13.6-NE）。
基于DESTINY-Lung05 Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，優(yōu)赫得®用于治療中國HER2突變的晚期肺癌患者與全球總體人群的獲益趨勢一致，經(jīng)獨(dú)立中心審查（ICR）評估的主要研究終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）達(dá)到58.3% (95% CI: 46.1-69.8)，包含1例CR和41例PR。且在DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05臨床試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。
肺癌是我國發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤。全球超過三分之一的病例在中國，2022年中國肺癌新發(fā)病例超過100萬，死亡人數(shù)超過73.3萬[5],[6]。NSCLC 是最常見的肺癌形式之一，大多數(shù)患者被診斷時已是晚期，預(yù)后特別差[7]，其中約2% - 4%的NSCLC患者腫瘤具有HER2突變[8],[9]。
在優(yōu)赫得®獲批之前，國內(nèi)尚無任何HER2靶向藥物獲批用于NSCLC治療[1]。由于缺少針對性治療手段，目前治療選擇以化療、免疫治療及抗血管生成治療為主，對HER2突變NSCLC的療效有限。因此與其他常見突變（如EGFR/ALK/ROS1）的NSCLC患者相比，HER2突變患者的整體療效較差，預(yù)后不良，亟待更有效的臨床治療選擇。
隨著優(yōu)赫得®的獲批，非小細(xì)胞肺癌HER2突變患者從此有了更精準(zhǔn)的靶向治療選擇。因此，HER2檢測尤為重要，在疾病診療早期就進(jìn)行全面的基因檢測不僅有助于早期識別出這類特殊患者群體，也為后續(xù)的個性化治療方案提供了科學(xué)依據(jù)。國內(nèi)外多項(xiàng)臨床指南均明確建議對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行HER2突變檢測，中國專家共識亦指出，在對NSCLC患者進(jìn)行基因檢測時，HER2突變應(yīng)與已知的重要驅(qū)動基因如EGFR、ALK、ROS1等一并納入常規(guī)篩查流程，并提倡盡早開展，以便于盡早制定合適的治療策略[10]。
DESTINY-Lung05研究的首席研究者、吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、國際肺癌聯(lián)盟（IASLC）罕見腫瘤專委會委員程穎教授表示："在中國，盡管近年來非小細(xì)胞肺癌的治療已取得了許多突破，但 HER2 突變肺癌患者的治療選擇卻很少，而且尚未有針對這類型突變的藥物。德曲妥珠單抗肺癌適應(yīng)癥的獲批能為這類患者提供至關(guān)重要的新型靶向治療。"
第一三共亞洲及中南美地區(qū)負(fù)責(zé)人長尾公則先生表示："一直以來，我們秉承著將優(yōu)赫得®這一革命性的抗體藥物偶聯(lián)物帶給更多中國患者的承諾，特別是那些之前未能享受到HER2靶向治療的患者群體。繼去年優(yōu)赫得®在中國首次批準(zhǔn)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥，到今年8月HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)癥獲批后，我們在僅僅2個月的時間里又迎來了優(yōu)赫得®HER2突變非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批。此次獲批不僅標(biāo)志著我們在中國市場的又一項(xiàng)重大進(jìn)展，更是優(yōu)赫得®在多種HER2可靶向腫瘤治療領(lǐng)域顯著療效的有力證明。"
第一三共（中國）總裁內(nèi)田祥夫先生表示："優(yōu)赫得®HER2突變非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的獲批，標(biāo)志著第一三共在中國市場正式進(jìn)入第三個實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域，這也是繼今年8月HER2陽性胃癌新適應(yīng)癥成功獲批后優(yōu)赫得®的又一個里程碑。作為第一三共在中國肺癌治療領(lǐng)域的初次亮相，優(yōu)赫得®將為中國肺癌患者提供一種全新的精準(zhǔn)治療方案，開啟肺癌治療新篇章。未來，第一三共將在腫瘤領(lǐng)域繼續(xù)深耕、加速引入全球創(chuàng)新藥物同時，繼續(xù)拓寬腫瘤治療藥物產(chǎn)品組合，以滿足更多中國癌癥患者未被滿足的治療需求。"
第一三共（中國）開發(fā)總部總經(jīng)理緒方恒暉博士表示："此次獲批，從遞交申請到獲得批準(zhǔn)僅用時8個月，這一速度的實(shí)現(xiàn)，充分體現(xiàn)了我們加快創(chuàng)新藥可及的決心。隨著DESTINY系列臨床試驗(yàn)的深入開展，優(yōu)赫得®在HER2陽性腫瘤領(lǐng)域持續(xù)展現(xiàn)出了多元的治療效果，為多個癌種患者提供了改變臨床實(shí)踐治療選擇的可能性。依托我們獨(dú)有的DXd-ADC技術(shù)平臺，第一三共將繼續(xù)幫助患者實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞高度精準(zhǔn)打擊，持續(xù)為患者帶來切實(shí)的生活質(zhì)量的改善和提升。"
[1] 截至2024年10月9日，以"((HER2-directed[full text])and(antibody-drug[full text])and(for NSCLC[full text])and(approved in China[full text]))"為檢索策略，條件為"All article types"在PUBMED和MEDLINE檢索所有時間內(nèi)的研究，得到的檢索結(jié)果均為"no results were found". |
[2] FDA 2022. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. Accessed September 2024. |
[3] NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022. |
[4] CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南（2023版） |
[5] Globocan 2022. China. Accessed July 2024. |
[6] Globocan 2022. Lung Cancer. Accessed July 2024. |
[7] Fan H, et al. BMJ Open. 2015;5:e009419. |
[8] Liu S, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(11):2594-2604. |
[9] Riudavets M, et al. ESMO Open. 2021;6(5):100260. |
[10] Zhang S, et al. Thorac Cancer. 2023;14(1):91-104. |
关于DESTINY-Lung05
DESTINY-Lung05是一项在中国进行的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，用于评估德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在既往至少接受一线药物治疗或治疗之后疾病进展的HER2突变NSCLC患者中的安全性和有效性。
该试验的主要终点是经ICR评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的cORR、ICR和研究者评估的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。DESTINY-Lung05在中国的多个地点招募了72名患者。有关试验的更多信息，请访问clinicaltrials.gov。
关于DESTINY-Lung02
DESTINY-Lung02是一项全球、随机Ⅱ期临床试验，评估德曲妥珠单抗在HER2突变的不可切除和/或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效，这些患者在接受至少一种抗癌治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展。患者按2:1随机接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。
该试验的主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括由研究者和BICR评估的DCR、DoR和PFS以及OS和安全性。DESTINY-Lung02在亚洲、欧洲、北美和大洋洲的多个地点招募了152名患者。有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。
关于HER2突变非小细胞肺癌
肺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因[6]。2022年，全球约有250万患者被诊断为肺癌，报告了约180万例死亡[6]。对于转移性NSCLC患者，预后尤其不佳，只有大约9%的患者能在诊断后生存超过五年[11]。
肺癌的发病率在亚洲特别是在中国明显更高，超过三分之一的全球病例发生在中国[5],[6]。肺癌是中国最常见的癌症，2022年有超过100万的新发病例[5]。此外，它也是中国癌症相关死亡的主要原因，2022年报告了超过73.3万例死亡[5]。在中国，大约68%的患者在诊断时已处于晚期[12]。
HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，表达在多种肿瘤类型的表面。某些HER2（ERBB2）基因改变（称为HER2突变）已在非鳞状NSCLC患者中被确定为一种独特的分子靶标，并且发生在大约2%至4%的这种类型肺癌患者中[8],[9]。虽然HER2突变可能发生在各种患者中，但它们更常见于年轻、女性且从未吸烟的NSCLC患者[13]。HER2突变与癌细胞生长和预后不良独立相关，且与脑转移发生率增加相关[14]。HER2（ERBB2）突变已可通过下一代测序技术进行识别[15]。
关于注射用德曲妥珠单抗
注射用德曲妥珠单抗（商品名：优赫得®）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXd-ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
基于DESTINY-Breast03研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在超过65个国家/地区获得批准。2023 年 2 月，中国国家药品监督管理局批准优赫得®单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。继2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（#SABCS）上公布德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位mPFS达28.8个月后，2024年6月2日2024年美国临床肿瘤学会（#ASCO24）中更新了德曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的中位OS达52.6个月。
基于DESTINY-Breast04研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在65多个国家/地区获得批准。用于治疗既往在转移阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/原ISH-）成人乳腺癌患者。2023年7月，该适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。2022年美国临床肿瘤学会（#ASCO22）年会上公布的数据显示，德曲妥珠单抗治疗HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者的中位PFS 为10.1个月，中位OS为23.9个月。
基于DESTINY-Lung02/ DESTINY-Lung05研究获得的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在超过45个国家获得批准，单药适用于治疗使用经当地或地区批准的检测方法检测到存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该适应症在中国和美国的后续批准取决于确证验证性研究中对临床获益的验证和描述。
基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06研究获得的结果，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）已在超过45个国家/地区获批用于治疗既往接受过曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。2020年12月，被CDE授予突破性疗法认定。2024年8月5日，该适应症获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。该适应症在中国能否完全批准，将取决于正在进行的随机对照确证临床试验能否证明该人群的临床获益。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02研究的疗效结果，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）在美国获批用于治疗既往接受过全身治疗且无满意替代治疗选择的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。在确证性研究中的临床获益得到验证和确定后，将有望支持本适应症在美国的完全批准。
关于第一三共肿瘤管线
第一三共肿瘤业务以第一三共原研独创的DXd抗体药物偶联物（ADC）技术为依托，目前第一三共DXd ADC产品组合主要有六款处于临床开发阶段的ADC药物，涵盖多种癌症类型。德曲妥珠单抗（HER2靶向ADC）和 datopotamab deruxtecan（TROP2 靶向ADC）目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC），ifinatamab deruxtecan（I-DXd，B7-H3 的 ADC），raludotatug deruxtecan（R-DXd，CDH6 靶向ADC）正由第一三共与默沙东共同开发并在全球范围内商业化这三款药物。第一三共正独立开发 DS-3939（TA-MUC1靶向ADC）。德达博妥单抗、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan和DS-3939均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。尚未完全确定安全性和疗效。
第一三共的第二代ADC技术平台由单克隆抗体连接到改良的PBD有效载荷组成。DS-9606（CLDN6靶向PBD ADC），是首个利用这一平台进行临床开发的ADC药物。
关于第一三共和阿斯利康
2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2 ADC），并于2020 年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062a；靶向 TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和 datopotamab deruxtecan的生产和供应。
关于第一三共
第一三共致力于运用我们全球一流的科学技术，创造新的模态与创新药物，以实现"为提高世界各地人们的生活质量做出贡献"的目标。除了目前的肿瘤与心血管疾病药物组合外，第一三共还专注于为肿瘤患者以及其他医疗需求未得到满足的疾病患者开发新疗法。凭借自身 100 多年的科学专业知识和覆盖 20 多个国家的业务范围，第一三共及其全球近19000 名员工将秉承公司深厚的创新传统，努力实现我们的 2030 愿景，成为"为社会可持续发展做出贡献的创新型全球医疗保健公司。"欲了解更多信息，请访问http://www.daiichisankyo.com。
[11] American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. Accessed July 2024. |
[12] Zeng H, et al. Lancet Public Health. 2021. |
[13] Pillai RN, et al. Cancer. 2017;123:4099-105. |
[14] Offin M, et al. Cancer. 2019;125:4380-7. |
[15] Hechtman J, et al. Cancer Cytopathol. 2019;127(7):428-431. |
