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英矽智能Nature子刊發(fā)表論文,揭示創(chuàng)新TNIK抑制劑研發(fā)歷程

  • 近日發(fā)表于Nature Biotechnology的一項(xiàng)研究,首次闡述全球首款人工智能(AI)藥物INS018_055的研發(fā)歷程,涵蓋從AI算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗(yàn)的全流程;
  • 關(guān)于該項(xiàng)目的原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),可通過(guò)訪問(wèn)英矽智能的數(shù)據(jù)中心獲取,包括13項(xiàng)臨床前實(shí)驗(yàn)和3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù);
  • 英矽智能在新一代大語(yǔ)言模型ChatGPT-4 Turbo和自有大語(yǔ)言模型(LLM)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了PaperGPT論文解讀引擎,通過(guò)語(yǔ)言對(duì)話功能提供與論文相關(guān)問(wèn)題的專(zhuān)業(yè)解答。

紐約和香港2024年3月13日 /美通社/ -- 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今,世界上仍有數(shù)千種疾病面臨"無(wú)藥可醫(yī)"甚至"無(wú)藥可用"的困境。而傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)耗時(shí)漫長(zhǎng)成本高昂,且伴隨著極高的失敗率,超過(guò)90%的候選藥物在關(guān)鍵的臨床驗(yàn)證階段折戟。人工智能(AI)的出現(xiàn)為流程優(yōu)化與效率提升帶來(lái)了希望,但真正開(kāi)啟AI制藥時(shí)代,還需要真實(shí)世界的有力驗(yàn)證,包括臨床前實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和臨床階段驗(yàn)證。

近日,臨床階段生成式AI驅(qū)動(dòng)的生物科技公司英矽智能發(fā)表于Nature Biotechnology上的一項(xiàng)研究提供了這一例證。研究全面闡述了其首款由生成式AI發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的潛在"全球首創(chuàng)"(first-in-class)TNIK抑制劑從人工智能算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗(yàn)的研發(fā)歷程,并首次披露了該候選藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)和表現(xiàn)。該研究突出了AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法帶來(lái)的降本增效優(yōu)勢(shì),并強(qiáng)調(diào)了生成式AI技術(shù)在推動(dòng)行業(yè)變革方面的巨大潛力。

從AI算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗(yàn),TNIK抑制劑的研發(fā)歷程
從AI算法開(kāi)發(fā)到2期臨床試驗(yàn),TNIK抑制劑的研發(fā)歷程

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示,"我認(rèn)為分享INS018_055的進(jìn)展對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有重大意義。這不僅是英矽智能端到端藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái) Pharma.AI 的概念驗(yàn)證,還開(kāi)創(chuàng)了生成式AI加速發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的先例。從這篇論文中,我們看到生成式AI簡(jiǎn)化早期藥物發(fā)現(xiàn)的潛力,該解決方案的擴(kuò)展應(yīng)用有望解決行業(yè)面臨的成本和效率挑戰(zhàn),高效提供創(chuàng)新療法盡快惠及全球病患。"

作為新藥研發(fā)的第一步,英矽智能選擇以與衰老密切相關(guān)的纖維化作為研究重心,采用組織纖維化相關(guān)的組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)集,對(duì)Pharma.AI平臺(tái)下屬的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)引擎PandaOmics進(jìn)行訓(xùn)練。以此為基礎(chǔ),PandaOmics平臺(tái)通過(guò)深度特征合成、因果關(guān)系推斷和全新通路重建等過(guò)程提名潛在靶點(diǎn)列表。此后,PandaOmics中的自然語(yǔ)言處理(NLP)模型通過(guò)分析了涵蓋專(zhuān)利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗(yàn)等文本數(shù)據(jù)的數(shù)百萬(wàn)個(gè)文本文件,進(jìn)一步評(píng)估潛在靶點(diǎn)的新穎性以及與疾病的關(guān)聯(lián)性,最終確定TNIK為最有潛力的抗纖維化靶點(diǎn)。值得注意的是,歷史研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅(qū)動(dòng)生物通路的間接關(guān)聯(lián),但從未提出將其作為特發(fā)性肺纖維化(IPF)治療靶點(diǎn)。

確定TNIK靶點(diǎn)后,英矽智能研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用Pharma.AI下屬的生成化學(xué)引擎Chemistry42,根據(jù)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(SBDD)策略生成具有所需特性的創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu),旨在得到安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。Chemistry42 結(jié)合了 40 多種生成化學(xué)算法和超過(guò)500個(gè)預(yù)訓(xùn)練的獎(jiǎng)勵(lì)模型,支持新穎化合物從頭生成,能根據(jù)專(zhuān)家反饋進(jìn)行虛擬篩選并優(yōu)化生成結(jié)果。經(jīng)過(guò)多次迭代篩選,團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了IC50值達(dá)到納摩爾級(jí)別的潛力苗頭化合物,并在針對(duì)溶解度、ADME安全性、毒性進(jìn)行優(yōu)化的同時(shí)保留其對(duì) TNIK 的顯著親和力,最終獲得了候選分子 INS018_055,共合成并測(cè)試了不到80個(gè)分子。

在隨后的臨床前研究中,INS018_055 在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中均顯示出對(duì) IPF 的顯著療效,并在多個(gè)細(xì)胞系和多個(gè)物種的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性研究中顯示出良好的結(jié)果。此外,INS018_055 還表現(xiàn)出泛纖維化抑制功能,在另外兩種動(dòng)物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化。基于這些研究,INS018_055 于 2021 年 2 月被提名為臨床前候選化合物。此時(shí)距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點(diǎn),僅僅過(guò)去了18個(gè)月。

在人體臨床研究中,INS018_055也交出了出色的答卷。2021 年 11 月,在獲得 PCC 提名 9 個(gè)月后,INS018_055 在澳大利亞的首次人體微劑量試驗(yàn)中完成首批健康受試者給藥。該項(xiàng)人體微劑量試驗(yàn)結(jié)果超出預(yù)期,展現(xiàn)了候選藥物良好的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性特征, 不僅完成了AI制藥臨床概念驗(yàn)證,還為后續(xù)臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。在新西蘭和中國(guó)進(jìn)行的 I 期試驗(yàn)中,INS018_055 分別在 78 名和 48 名健康受試者中進(jìn)行了測(cè)試,完成了單次劑量遞增 SAD)和多次劑量遞增(MAD)隊(duì)列研究。國(guó)際多中心1期臨床試驗(yàn)得出了一致的結(jié)果,表明 INS018_055 具有良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 特征,支持后續(xù)2期臨床試驗(yàn)開(kāi)展。

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示,"結(jié)合人工智能方法與人類(lèi)智能經(jīng)驗(yàn),我們成功提名了INS018_055這款具有全球首創(chuàng)潛力的新穎抗纖維化抑制劑,同時(shí)在早期藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中大幅降低了時(shí)間和成本投入?;诜e極的臨床前和已有臨床數(shù)據(jù),我們期待INS018_055在2期臨床研究中有良好的表現(xiàn),為患者提供新的治療選擇,同時(shí)為AI制藥行業(yè)帶來(lái)更堅(jiān)實(shí)的例證。"

截至文章發(fā)表,使用INS018_055治療IPF的兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2a期臨床試驗(yàn)正在中美兩地同步開(kāi)展中,旨在評(píng)估候選藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征,并評(píng)估其針對(duì)IPF患者肺功能的初步療效。INS018_055的持續(xù)進(jìn)展有望為全球500萬(wàn)罹患這種致命疾病的患者帶來(lái)希望。

英矽智能的藥物發(fā)現(xiàn)流程由其經(jīng)驗(yàn)證、可商業(yè)化的自研人工智能藥物研發(fā)平臺(tái)Pharma.AI驅(qū)動(dòng),該平臺(tái)橫跨生物、化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,作為先進(jìn)的生成式人工智能工具,為生物制藥行業(yè)提供研發(fā)助力。在 Pharma.AI 的支持下,英矽智能正在纖維化、腫瘤、免疫、老齡化相關(guān)疾病等多個(gè)領(lǐng)域?yàn)獒t(yī)療保健帶來(lái)突破。自2021年來(lái),英矽智能已搭建涵蓋30余條管線的多元化療法組合,提名18款臨床前候選化合物,并將其中6個(gè)領(lǐng)先項(xiàng)目推進(jìn)到臨床階段。

參考資料:Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0 

消息來(lái)源:英矽智能科技(上海)有限公司
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