第三屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇圓滿舉行

廈門2021年4月20日 /美通社/ -- “慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇”是全國首個以“乙肝臨床治愈”為主題的學(xué)術(shù)盛會。承接2019年“領(lǐng)航之路”和2020年“新篇章”主題，第三屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇以“聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來”為主題，于2021年4月17日在廈門圓滿舉行。中國肝炎防治基金會為主辦單位，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會為學(xué)術(shù)指導(dǎo)單位。本次會議匯聚了我國病毒性肝炎治療領(lǐng)域的大咖及600多位肝病臨床專家，由莊輝院士、王福生院士、李太生教授、徐小元教授和王貴強教授擔(dān)任大會主席，雨露肝霖、派來幫您、肝膽相照、感染在線、妙手醫(yī)生、新浪微博六大平臺進行前期宣傳及同步全網(wǎng)直播，話題熱度達1400多萬，直播觀看人次達15萬。

中國肝炎防治基金會常務(wù)副理事長楊希忠教授在大會開場致辭中表示：會議正值“珠峰項目”啟動三周年，已取得了階段性的成果，與去年啟動的“綠洲項目”以及近期正籌備啟動的“未名項目”將成為提高慢乙肝臨床治愈率、降低肝癌發(fā)生率的系統(tǒng)工程，相得益彰。感謝各位專家的無私奉獻，并呼吁大家為了沒有乙肝的未來繼續(xù)努力奮斗！

本次會議主要圍繞慢乙肝臨床治愈進展和趨勢、中國在慢乙肝臨床治愈的實踐成果以及干擾素間歇治療、核苷治療停藥標(biāo)準(zhǔn)、特殊人群治療等慢乙肝熱點難點問題進行深入探討，旨在解決臨床中的實際問題，是慢乙肝領(lǐng)域的臨床醫(yī)生交流和探討臨床經(jīng)驗的學(xué)術(shù)盛會。

慢乙肝臨床治愈快速發(fā)展，勢不可擋

慢乙肝臨床治愈探索十余年來，成果豐富，從概念提出到國際認(rèn)可，再到專家共識發(fā)布、指南更新，臨床治愈逐步進入了快速發(fā)展和深入探索階段，全面臨床治愈時代的到來將勢不可擋！

王貴強教授在報告中指出：目前核苷 (NA) 經(jīng)治優(yōu)勢患者臨床治愈率可達30%-80%，非活動性HBsAg攜帶者臨床治愈率可達50%-90%，兒童慢乙肝患者臨床治愈可達50%以上。臨床治愈的持久性佳，達80%以上。臨床治愈可使慢乙肝患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險最小化，5年僅1.5%左右。基于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）的治療是追求臨床治愈的最佳策略。為了進一步提高慢乙肝全人群的臨床治愈率，在各類特殊人群以及非優(yōu)勢人群中開展更深入的探索，出現(xiàn)了延長治療、脈沖治療等優(yōu)化治療策略的方案和證據(jù)。隨著臨床治愈的發(fā)展，開始有研究者前瞻性關(guān)注完全治愈的可能性。乙肝相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物檢測試劑靈敏度的提升是否可以讓臨床治愈更加接近完全治愈，近一步降低遠(yuǎn)期風(fēng)險，還需要更多的研究和探索。

乙肝新藥是領(lǐng)域內(nèi)的熱點話題，謝青教授提到目前治愈乙肝的策略主要是以下兩種：第一是通過在不殺死受感染肝細(xì)胞的情況下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA轉(zhuǎn)錄。第二是通過安全清除受感染的肝細(xì)胞來治愈乙肝，即通過誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)來清除HBV感染的細(xì)胞。但目前，臨床治愈仍是理想的治療目標(biāo)。乙肝新藥的研發(fā)主要是兩類：靶向HBV生命周期的藥物和靶向宿主免疫系統(tǒng)的藥物。新藥研發(fā)數(shù)量逐年遞增，但是以HBsAg清除為主要療效指標(biāo)的研究很少，且大多數(shù)新藥無法有效的降低HBsAg水平，陸續(xù)有藥物終止研究開發(fā)，但也有目前看來比較有前景的GSK3228836, REP2139/REP2165等。新藥間的聯(lián)合和新藥與已有藥物的聯(lián)合治療研究成為趨勢，也出現(xiàn)了一些鼓舞人心的結(jié)果。乙肝新藥看似多且近，但也很遠(yuǎn)，可以期待，不可等待！

更好的了解乙肝病毒病原學(xué)將有助于乙肝治愈的深入探究，魯鳳民教授從病毒學(xué)角度深入解析慢乙肝感染及治療的機制問題，探討慢乙肝完全治愈的可能性。報告中指出cccDNA是HBV持續(xù)感染的元兇，NA鞏固治療后的停藥仍有較高的病毒學(xué)反彈和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，不完全病毒學(xué)應(yīng)答發(fā)生的可能機制之一是新合成rcDNA優(yōu)先入核補充cccDNA池使得NA治療更難于實現(xiàn)對HBV復(fù)制的完全抑制。應(yīng)重視NA治療下的低病毒血癥，當(dāng)經(jīng)過長時間的NA治療使cccDNA耗竭或轉(zhuǎn)錄靜默后，PEG IFNα通過激活宿主免疫反應(yīng)清除帶有HBV DNA整合并表達HBsAg的殘余肝細(xì)胞，將有利于提高臨床治愈率，減少肝癌發(fā)生風(fēng)險。

慢乙肝臨床治愈的中國實踐碩果累累

我國在慢乙肝臨床治愈探索方面一直走在世界前列，為了讓乙肝臨床治愈更好的實踐，2018年“中國慢性乙型肝炎臨床治愈（珠峰）工程”項目啟動，三年時間取得了階段性的成果。在進一步提升臨床治愈率的探索上，我國專家提出了多種個體化治療策略，并逐步探討在不同特殊人群中的療效，旨在造福更多的慢乙肝患者。

高志良教授做了珠峰項目的進展總結(jié)：截止2021年3月31日“珠峰項目”醫(yī)院中心數(shù)為313家，開展入組279家。有效入組病例數(shù)11646例（部分還未完成治療療程），治愈患者達2074例。對2020年1月1日前入組的患者（理論治療滿48周）進行中期分析，mITT人群共5055例，48周的HBsAg清除率為23.8%；PP人群3517例，48周的HBsAg清除率為32.8%。該大樣本量的真實世界研究結(jié)果與既往臨床研究相符合?；€HBsAg水平越低的患者HBsAg清除率越高，12周HBsAg下降 ≥ 0.5 log IU/mL、24周HBsAg下降 ≥ 1 log IU/mL、24周HBsAg水平及12周ALT水平均能較好預(yù)測48周的HBsAg清除率。48周末，未治愈患者中HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者比例高達67%。這部分可能是進一步追求臨床治愈的優(yōu)勢人群。

陳新月教授在報告中也提出對于PEG IFNα治療48周未獲得臨床治愈的人群，48周HBsAg低水平（≤ 100 IU/ml）也是慢乙肝治療的優(yōu)勢人群，值得延長療程爭取HBsAg清除甚至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。個體化治療策略給臨床治愈率的提升增添了更多的可能性。非優(yōu)勢人群可以采用定目標(biāo)不定療程的治療策略，在維持NA治療的基礎(chǔ)上，可以分階段使用PEG IFNα，不斷晉升為優(yōu)勢患者，最終也可實現(xiàn)臨床治愈。

低病毒血癥（LLV）是近年來乙肝治療的熱點話題，我國專家也做了很多探索。鄭素軍教授提到NA治療患者中有20%-40%的低病毒血癥（LLV）出現(xiàn)。LLV患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險增高，肝纖維化進展和肝癌發(fā)生風(fēng)險增加。對于LLV患者的優(yōu)化治療策略目前還未達成共識，雖然加用或換用不同種類NA可以進一步提高病毒學(xué)應(yīng)答率，但依舊不能達到更高的治療目標(biāo)。在加用或換用不同種類NA基礎(chǔ)上，聯(lián)合PEG IFNα治療可能是控制HBV DNA水平且提升HBsAg清除率的更好的方法。

圍繞慢乙肝治療策略問題，魯鳳民教授主持了圓桌派討論，陳新月教授、黨雙鎖教授、高志良教授和萬謨彬教授圍繞PEG IFNα常規(guī)方案與脈沖方案的選擇以及慢乙肝完全治愈的意義和方法進行了深入的討論。

基于PEG IFNα治療是目前追求臨床治愈的最佳策略。PEG IFNα治療48周后HBsAg水平較低的可以采用延長治療策略，但若持續(xù)治療過程中出現(xiàn)應(yīng)答不佳的情況，則可以根據(jù)患者的個體化應(yīng)答的情況來規(guī)劃患者階段性使用PEG IFNα，可能會讓更多的患者獲得臨床治愈機會。這樣的間歇治療策略（包含脈沖治療，或定目標(biāo)不定療程）是目前慢乙肝臨床治愈非常重要的手段。

完全治愈目前可能只是一個概念，還不是目標(biāo)，但可以開展相關(guān)的研究探索，現(xiàn)階段慢乙肝治療應(yīng)以臨床治愈作為主要目標(biāo)來追求。臨床治愈的很多患者cccDNA和整合HBV DNA也已清除，臨床治愈的復(fù)發(fā)率已非常低。完全治愈的意義可能是完全無復(fù)發(fā)，目前雖然很難實現(xiàn)，但有一些策略，1)擴大適應(yīng)癥，讓更多患者接受治療，降低相關(guān)并發(fā)癥；2)爭取讓更多的患者獲得臨床治愈，完全治愈必須在臨床治愈的基礎(chǔ)上，擴大臨床治愈的可能性就是通向完全治愈的途徑。

追蹤慢乙肝熱點難點問題，全面覆蓋，各個擊破

隨著慢乙肝臨床治愈的深入研究，也出現(xiàn)了一些相關(guān)熱點難點問題，包括PEG IFNα間歇治療的必要性，ALT急性升高的意義，NA治療停藥標(biāo)準(zhǔn)以及各類特殊人群的治療等。會議上各位專家對這些問題各個擊破，以推進慢乙肝臨床治愈更好的實踐。

謝堯教授指出在臨床上接受PEG IFNα治療的一部分患者盡管HBsAg水平很低，但延長治療，無持續(xù)下降，難以獲得治愈，可能是由于CD8⁺ T細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的應(yīng)答不佳。因此停一停，讓免疫機能恢復(fù)，同時NA維持治療，抑制病毒復(fù)制，給PEG IFNα再次啟動的時機，臨床實踐中這種間歇治療取得了很好的療效。謝堯教授根據(jù)臨床診療經(jīng)驗總結(jié)了幾點：臨床治愈常常需要延長治療；早期應(yīng)答很重要，但很多患者療效不能持續(xù)；治療期間無應(yīng)答指標(biāo)下降需找原因；間歇治療常常是必須的，間歇期間用強效NA維持；一切好的應(yīng)答需要以HBV DNA陰性（TND）為基礎(chǔ)；HBsAg清除需要追求而不是等待。

尚佳教授深入解析了慢乙肝患者出現(xiàn)ALT急性升高的臨床意義。HBV的感染病程呈動態(tài)過程。ALT的急性升高在疾病的不同階段都有可能發(fā)生，且在不同的抗病毒治療過程中的意義可能不同。當(dāng)ALT急性升高是免疫介導(dǎo)時，代表宿主的免疫應(yīng)答增強，預(yù)示HBV DNA、HBeAg和HBsAg的下降。臨床中，我們觀察到PEG IFNα治療過程中ALT的急性升高更加常見，且與更好的治療應(yīng)答有關(guān)。治療過程中出現(xiàn)低水平的ALT升高并不需要過早停止PEG IFNα治療。

吳超教授則探討了NA治療的停藥問題，中國NA經(jīng)治患者眾多且渴望安全停藥。NA治療獲得HBV DNA低于檢測下限或HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險仍然較高，而獲得HBsAg清除后可最低化肝癌發(fā)生風(fēng)險，因此現(xiàn)在開始逐步提高NA停藥標(biāo)準(zhǔn)。NA治療獲得HBsAg清除的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，但NA治療獲得HBsAg清除的概率極低，若聯(lián)合PEG IFNα治療，可獲得持久的免疫學(xué)應(yīng)答，追求臨床治愈，達到安全停藥最終實現(xiàn)長期臨床獲益。

竇曉光教授提到我國ALT正常的HBV感染者有5000多萬，ALT是代表肝臟炎癥最主要、最方便的指標(biāo)，但還不夠精準(zhǔn)，與肝臟炎癥活動程度不完全一致。很多有關(guān)ALT正?；颊叩呐R床研究顯示這部分人群尤其HBeAg陰性HBV感染者存在顯著組織學(xué)病變甚至肝硬化。免疫控制期患者中也有相當(dāng)一部分會出現(xiàn)疾病進展。HBeAg陰性只要DNA陽性，無論ALT是否異常，肝癌發(fā)生風(fēng)險均升高，因此應(yīng)關(guān)注ALT正常HBeAg陰性的HBV感染者。竇曉光教授給出了幾點針對ALT正常人群的診療建議：對于免疫非活動人群，HBV DNA陽性則需要抗病毒治療。處于免疫耐受灰區(qū)和免疫控制灰區(qū)感染者需要進行治療。

王福生院士在報告中提到在兒童慢乙肝臨床治愈的探索上，我國碩果累累，積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)基于PEG IFNα治療兒童慢乙肝患者可獲得比成人更高的臨床治愈率（可達50%以上），且年齡越小療效越佳。可能是由于兒童有抗HBV特異性免疫；胸腺、免疫系統(tǒng)正在發(fā)育中；肝臟小、肝細(xì)胞活躍增殖。感染HBV的新生兒存在特異性免疫應(yīng)答，并非“免疫耐受”，也可以有很好的治療應(yīng)答。王院士也呼吁對兒童慢乙肝肝臟免疫學(xué)圖譜進行研究以更好的解釋相關(guān)機制。

王江濱教授則針對HBV相關(guān)肝癌術(shù)后人群的優(yōu)化抗病毒治療做了精彩的報告。肝癌術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率為60%-70%，HBV相關(guān)HCC術(shù)后HBsAg清除、HBV DNA檢測不到可顯著降低HCC復(fù)發(fā)率。王教授研究團隊發(fā)現(xiàn)肝切除或消融術(shù)后HBV DNA陽性的HCC早期進行PEG IFNα和NA聯(lián)合治療，可更有效地降低HBsAg水平并提高長期生存率。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)表明，HBV相關(guān)HCC術(shù)后進行積極抗病毒治療可以顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，IFNα作為肝癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)用藥已被指南和共識所推薦；IFNα和NA聯(lián)合用藥可通過不同抗病毒機制明顯降低HCC復(fù)發(fā)率。

我國肝硬化和HCC患者主要由HBV感染所致，隨著HBV感染的動態(tài)發(fā)展，肝臟組織學(xué)進展逐漸加重，國內(nèi)外指南均明確抗病毒治療目的是預(yù)防慢乙肝患者進展為肝硬化、肝癌。謝冬英教授分享多項研究顯示基于 (PEG) IFNα的治療可顯著改善慢乙肝患者（包括成人和兒童進展期肝纖維化患者）的肝臟炎癥和纖維化。IFNα的應(yīng)用可以顯著降低慢乙肝患者肝硬化以及遠(yuǎn)期終點事件的發(fā)生。

聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來

李太生教授對本次會議進行總結(jié)，祝賀第三屆慢乙肝臨床治愈峰會暨中國派高峰論壇圓滿召開！他指出，本次高峰論壇是在乙肝治療領(lǐng)域的一屆盛會，會議主要圍繞慢乙肝臨床治愈方面的熱點問題，包括特殊人群的治療問題進行了探討，與會專家和嘉賓進行了熱烈的討論和精彩的展示。本次會議介紹了由中國肝炎防治基金會發(fā)起設(shè)立的珠峰項目開展3年的階段性成果，展示了中國感染界、肝病界在乙肝防治，尤其是乙肝臨床治愈方面取得的卓越成就。

會議也涉及了大家尤為關(guān)注的關(guān)于安全停藥，以及對于乙肝長期治療之后肝硬化、肝癌的預(yù)防問題。本次會議，秉承前兩屆會議的“領(lǐng)航之路”“新篇章”主題，深入分享了近年來最新最前沿研究成果，學(xué)術(shù)水平高，內(nèi)容豐富，觀點新穎。當(dāng)然，乙肝治療領(lǐng)域依然有很多沒有解決的問題，需要我們進一步探討，包括關(guān)于乙肝臨床治愈的定義，以及如何增加優(yōu)勢人群盡快進入治療隊列等。

此外，本次會議創(chuàng)下了自2020年新冠疫情以來，在感染、肝病領(lǐng)域最大規(guī)模的線下會議。相信通過此次會議，會有更多關(guān)于乙肝治療的新知識、新思考、新策略。希望聚中國智慧，開拓慢乙肝臨床治愈新未來，助力實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的在2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)。