上海2019年12月23日 /美通社/ -- 阿斯利康和第一三共近日共同宣布,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)用于治療HER2陽(yáng)性無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者,這些患者在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的情況下已接受過(guò)兩種或兩種以上抗HER2療法。
基于腫瘤緩解率與持續(xù)緩解時(shí)間相關(guān)數(shù)據(jù),這項(xiàng)適應(yīng)癥獲得了加速批準(zhǔn)。對(duì)于這項(xiàng)適應(yīng)癥的后續(xù)批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。
Enhertu是一款針對(duì)HER2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC),F(xiàn)DA的批準(zhǔn)基于注冊(cè)性II期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast01的結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中,HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受Enhertu(5.4毫克/千克)單藥療法。所有患者此前均接受過(guò)曲妥珠單抗以及曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(T-DM1)治療,有66%的患者同樣接受過(guò)帕妥珠單抗治療。
II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,確認(rèn)的客觀緩解率為60.9%(n=112,95% CI 53.4-68.0),其中6.0%為完全緩解(n=11),54.9%為部分緩解(n=101)。截至2019年8月1日,中位緩解持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月(95% CI 13.8-16.9)。[1]此外,在11.1個(gè)月的中位隨訪時(shí)間里,患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月(95% CI 12.7-不可估計(jì))。相關(guān)數(shù)據(jù)已于近期在圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上對(duì)外發(fā)布,并同時(shí)在線發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。[1]
基于II期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast01以及早期的I期臨床試驗(yàn),研究者對(duì)Enhertu的安全性進(jìn)行了評(píng)估,共涉及234名接受過(guò)至少一劑Enhertu(5.4毫克/千克)的HER2陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(20%或以上的患者)包括惡心、疲勞、嘔吐、脫發(fā)和便秘。9%的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺疾?。↖LD)/肺炎。6名患者(2.6%)出現(xiàn)了因ILD /肺炎引起的致命結(jié)果,先前I期臨床試驗(yàn)中報(bào)告了2例死亡,II期試驗(yàn)DESTINY-Breast01中報(bào)告了4例死亡。在采取了初步ILD管理項(xiàng)目后,2019年又進(jìn)一步啟動(dòng)了ILD /肺炎監(jiān)測(cè)、管理和教育項(xiàng)目?;颊吆歪t(yī)生應(yīng)注意ILD /肺炎的發(fā)生,同時(shí)應(yīng)積極篩查和監(jiān)測(cè)患者的潛在體征及癥狀。如果發(fā)現(xiàn)ILD /肺炎,應(yīng)根據(jù)管理指南進(jìn)行劑量調(diào)整和類固醇治療。[1]
根據(jù)DESTINY-Breast01和I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果,公司還向日本厚生勞動(dòng)省提交了HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌適應(yīng)癥的監(jiān)管申請(qǐng)。
阿斯利康和第一三共正在開(kāi)展三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn),旨在進(jìn)一步探索Enhertu治療HER2相關(guān)乳腺癌的潛力。
財(cái)務(wù)條款
在獲得美國(guó)監(jiān)管批準(zhǔn)后,阿斯利康將向第一三共支付1.25億美元,作為HER2陽(yáng)性乳腺癌的首筆里程碑付款。基于這項(xiàng)批準(zhǔn),這筆款項(xiàng)將與2019年早些時(shí)候已支付的預(yù)付款一起記入資本。
第一三共將針對(duì)Enhertu未來(lái)在美國(guó)的銷售進(jìn)行會(huì)計(jì)確認(rèn)。阿斯利康將在公司財(cái)務(wù)報(bào)表中把來(lái)自美國(guó)銷售的毛利率份額記為合作收入。有關(guān)財(cái)務(wù)安排的更多詳細(xì)信息,請(qǐng)查閱2019年3月發(fā)布的合作協(xié)議公告。
關(guān)于HER2陽(yáng)性乳腺癌
大約五分之一的乳腺癌是HER2陽(yáng)性乳腺癌。[2],[3]盡管我們看到了藥物研發(fā)的新進(jìn)展以及新藥物的獲批,但晚期HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者仍有大量未滿足的治療需求。[4],[5]在接受目前可用的療法后,患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,因此這種疾病仍是無(wú)法治愈的。[4],[5]
關(guān)于HER2
HER2是一種酪氨酸激酶受體生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白,存在于某些癌細(xì)胞表面,與乳腺癌患者的疾病侵襲性與不良預(yù)后有關(guān)。[6]為了判定患者是否為HER2陽(yáng)性,通常會(huì)選擇以下兩種方法之一來(lái)檢測(cè),分別是免疫組織化學(xué)法(IHC)和熒光原位雜交法(FISH)。IHC檢測(cè)結(jié)果報(bào)告為:0,IHC 1 +,IHC 2+或IHC 3 +。[2]臨床上,IHC 2+可進(jìn)一步通過(guò)FISH檢測(cè)確認(rèn),如FISH結(jié)果擴(kuò)增則被判斷為HER2陽(yáng)性。IHC3+和/或FISH檢測(cè)擴(kuò)增被認(rèn)為是HER2陽(yáng)性的。[2]
關(guān)于DESTINY-Breast01試驗(yàn)
DESTINY-Breast01是一項(xiàng)注冊(cè)性II期、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、全球、多中心、由兩部分組成的臨床試驗(yàn),旨在評(píng)估Enhertu用于先前接受過(guò)曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物治療的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和療效。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是客觀緩解率,由獨(dú)立中央評(píng)估確定。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制率、臨床獲益率、無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期。DESTINY-Breast01的患者入組于2018年9月完成,全球100多個(gè)中心的184名患者參加了研究。
關(guān)于Enhertu
Enhertu(僅在美國(guó)為fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,在美國(guó)以外地區(qū)為trastuzumab deruxtecan)是第一三共癌癥事業(yè)部ADC領(lǐng)域的主要在研產(chǎn)品,也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。ADC是靶向癌癥藥物,通過(guò)化學(xué)鍵將細(xì)胞毒性化療藥物(小分子藥物)連接到單克隆抗體上,而單抗作為載體將藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)癌癥細(xì)胞中。
關(guān)于Enhertu臨床開(kāi)發(fā)
針對(duì)HER2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胃癌患者的五項(xiàng)注冊(cè)臨床研究正在全球范圍內(nèi)開(kāi)展,其中包括一項(xiàng)針對(duì)HER2低表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床研究。此外,目前正在進(jìn)行針對(duì)存在HER2表達(dá)的晚期大腸癌患者以及HER2過(guò)表達(dá)或HER2突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的多項(xiàng)II期試驗(yàn)。與其他抗癌療法(例如免疫療法)聯(lián)用的相關(guān)試驗(yàn)也在進(jìn)行中。
關(guān)于阿斯利康與第一三共之間的合作
2019年3月,阿斯利康和第一三共宣布開(kāi)展全球合作,在全球范圍內(nèi)共同對(duì)潛在新藥Enhertu進(jìn)行開(kāi)發(fā)與商業(yè)化,但第一三共在日本擁有獨(dú)家權(quán)利。第一三共僅負(fù)責(zé)藥物的制造與供應(yīng)。
References
[1]. Modi, S., et. al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. NEJM. December 11, 2019. DOI:10.1056/NEJMoa1914510. |
[2]. Tandon A, et al. HER-2/neu Oncogene Protein and Prognosis in Breast Cancer. J Clin Oncol. 1989;7(8):1120-8. |
[3]. Sledge G, et al. Past, Present, and Future Challenges in Breast Cancer Treatment. J Clin Oncol. 2014;32(19):1979-1986. |
[4]. de Melo Gagliato D, et al. Mechanisms of Resistance and Sensitivity to Anti-HER2 Therapies in HER2+ Breast Cancer. Oncotarget. 2016;7(39):64431-46. |
[5]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines. Breast Cancer. Available at https://nccn.org. Accessed December 2019. |
[6]. American Cancer Society. Breast Cancer HER2 Status. Available at https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed December 2019. |