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歌禮宣布治療肥胖癥的減重不減肌候選藥物ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥在臨床前模型中顯示出優(yōu)于司美格魯肽單藥的減重效果

- 在一項(xiàng)飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠模型的頭對(duì)頭研究中,ASC47低劑量聯(lián)合用藥 1ASC47,3 mg/kg,皮下注射,每四周一次,聯(lián)合司美格魯肽,30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次)顯示出優(yōu)于司美格魯肽單藥(30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次)的減重效果,聯(lián)合用藥使體重下降36.2%,司美格魯肽單藥使體重下降23.1%,聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%。
 - 根據(jù)體表面積換算,小鼠體內(nèi) ASC47 低劑量 1ASC473 mg/kg,皮下注射,每四周一次)的人體等效劑量預(yù)計(jì)大約 20 mg。在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者 I 期單劑量遞增(SAD)研究當(dāng)前遞增至90 mg,期中數(shù)據(jù)顯示,ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。
- 低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復(fù)至健康非肥胖小鼠的水平。治療結(jié)束時(shí),接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例(68.8%)與健康非肥胖小鼠(66.0%)相似,意味著實(shí)現(xiàn)了健康減重。司美格魯肽單藥治療無(wú)法恢復(fù)肥胖小鼠的身體成分至健康水平。
- 低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好,與肥胖小鼠安慰劑組相比,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等肝酶水平呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。

香港2024年12月18日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司(香港聯(lián)交所代碼:1672,"歌禮")宣布,同類首創(chuàng)治療肥胖癥的減重不減肌候選藥物ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥在飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠模型研究中顯示出令人鼓舞的療效。

ASC47是歌禮自主研發(fā)的脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β(THRβ)選擇性小分子激動(dòng)劑。ASC47具有獨(dú)特的差異化特性,能夠靶向脂肪,從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。

在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者I期單劑量遞增(SAD)研究(NCT06427590)的期中數(shù)據(jù)顯示,皮下注射ASC47的半衰期為21天。此外,ASC47顯示出了良好的耐受性,當(dāng)前劑量已遞增至90 mg,無(wú)嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生,也未發(fā)生因不良事件(AE)而導(dǎo)致的停藥。大多數(shù)AE為輕度(1級(jí))。沒有報(bào)告胃腸道和心臟AE,沒有報(bào)告肝酶異常(鏈接)。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。

在此前的臨床前研究中,常規(guī)劑量ASC47(45 mg/kg, 皮下注射,每?jī)芍芤淮危﹩嗡庯@示出總體重下降24.6%的療效,與司美格魯肽單藥(下降23.1%,30 nmol/kg,皮下注射,每一次)療效相似。常規(guī)劑量ASC47使肌肉總量增加5.8%,而司美格魯肽使肌肉總量減少9.3%(鏈接)。

低劑量ASC47聯(lián)合療法的詳細(xì)臨床前數(shù)據(jù)

低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽在DIO小鼠中的頭對(duì)頭研究旨在將低頻注射(皮下注射,每四周一次)低劑量ASC47(3 mg/kg或9 mg/kg)聯(lián)合司美格魯肽(30 nmol/kg,皮下注射,每日一次)療法與司美格魯肽單藥療法(30 nmol/kg,皮下注射,每日一次)進(jìn)行對(duì)比。低劑量ASC47 聯(lián)合用藥 1(ASC47,3 mg/kg,皮下注射,每四周一次,聯(lián)合司美格魯肽,30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次)優(yōu)于司美格魯肽單藥療法,聯(lián)合用藥使體重下降36.2%,司美格魯肽單藥使體重下降23.1%,聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%(表 1)。

表1. 低劑量ASC47聯(lián)合療法顯示優(yōu)于司美格魯肽單藥療法的減重效果

組別

給藥

總體重相對(duì)基線的變化

肌肉總量/總體重

累計(jì)熱量攝入量(kCal)

健康非肥胖小鼠

安慰劑

+8.53 %

66.0 %

308

肥胖小鼠

安慰劑

+8.53 %

46.6 %

378

ASC47低劑量 1

治療的肥胖小鼠

ASC47,

3 mg/kg, SQ, Q4W

+5.54 %

48.6 %

388

ASC47低劑量 2

治療的肥胖小鼠

ASC47,

9 mg/kg, SQ, Q4W

-1.55 %

52.1 %

348

司美格魯肽

治療的肥胖小鼠

司美格魯肽

30 nmol/kg

SQ, QD

-23.1 %

57.2 %

211

低劑量ASC47
聯(lián)合用藥1治療
的肥胖小鼠

ASC47,

3 mg/kg, SQ, Q4W

+司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

-36.2%

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p<0.0001)

68.8%

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0001)

251  
(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0385)

低劑量ASC47
聯(lián)合用藥2治療
的肥胖小鼠

ASC47,

9 mg/kg, SQ, Q4W

+司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

-35.9%

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p<0.0001)

68.8%

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0001)

267 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.001)

 

注:治療周期:28天;肥胖小鼠:飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠;SQ:皮下注射;QD:每日一次;Q4W:每四周一次

根據(jù)體表面積換算,小鼠體內(nèi) ASC47 低劑量 1(ASC47,3 mg/kg,皮下注射,每四周一次)的人體等效劑量預(yù)計(jì)大約為 20 mg。在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)偏高受試者 I 期單劑量遞增(SAD)研究當(dāng)前遞增至90 mg,期中數(shù)據(jù)顯示,ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。

低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復(fù)至健康非肥胖小鼠的水平。治療結(jié)束時(shí),接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例(68.8%)與健康非肥胖小鼠(66.0%)相似,意味著實(shí)現(xiàn)了健康減重。司美格魯肽單藥治療無(wú)法恢復(fù)肥胖小鼠的身體成分至健康水平(表1)。

治療結(jié)束時(shí), 低劑量ASC47聯(lián)合療法組肥胖小鼠的累計(jì)熱量攝入量顯著高于司美格魯肽單藥療法組肥胖小鼠(表 1),說(shuō)明ASC47的作用機(jī)制有別于胰高血糖素類藥物。

低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好,與肥胖小鼠安慰劑組相比,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等肝酶水平呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低(表2)。

表2. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對(duì)比肥胖小鼠安慰劑治療組ALT統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低

組別

給藥

ALT (U/L)

健康非肥胖小鼠

安慰劑

31.5

肥胖小鼠

安慰劑

234

ASC47低劑量 1

治療的肥胖小鼠

ASC47,

3 mg/kg, SQ, Q4W

182

ASC47低劑量 2

治療的肥胖小鼠

ASC47,

9 mg/kg, SQ, Q4W

159

司美格魯肽

治療的肥胖小鼠

司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

32.9

(對(duì)比安慰劑治療的肥胖小鼠,p<0.0001;對(duì)比健康
非肥胖小鼠,無(wú)顯著變化)

低劑量ASC47聯(lián)合用
藥1治療的肥胖小鼠

ASC47,

3 mg/kg, SQ, Q4W

+司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

54.1

(對(duì)比安慰劑治療的肥胖小鼠,p<0.0001; 對(duì)比健康
非肥胖小鼠和司美格魯肽單藥治療的肥胖小鼠,無(wú)顯
著變化 )

低劑量ASC47聯(lián)合用
藥2治療的肥胖小鼠

ASC47,

9 mg/kg, SQ, Q4W

+司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

70.0

( 對(duì)比安慰劑治療的肥胖小鼠,p<0.0001;對(duì)比健康
非肥胖小鼠和司美格魯肽單藥治療的肥胖小鼠,無(wú)顯
著變化 )

注:治療周期:28天;肥胖小鼠:飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠;SQ:皮下注射;QD:每日一次;Q4W:每四周一次

與安慰劑治療的肥胖小鼠相比,兩種低劑量ASC47均使空腹血糖、膽固醇和LDL-C統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低(表3)。

表3. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對(duì)比安慰劑組空腹血糖、膽固醇和LDL-C統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低

組別

給藥

空腹血糖 (mmoL/L)

膽固醇 (mmoL/L)

LDL-C (mmoL/L)

健康非肥胖小鼠

安慰劑

7.5

3.53

0.50

肥胖小鼠

安慰劑

9.2

6.98

1.41

ASC47低劑量 1

治療的肥胖小鼠

ASC47,

3 mg/kg, SQ, Q4W

6.9

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p=0.0017;
對(duì)比司美格魯肽單
藥治療的肥胖小
鼠,無(wú)顯著變化)

4.08

 

(對(duì)比安慰劑治療的

肥胖小鼠,

p<0.0001;

對(duì)比司美格魯肽單

藥治療的肥胖小

鼠,無(wú)顯著變化)

0.58

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p<0.0001 ;

對(duì)比司美格魯肽單藥
治療的肥胖小鼠,無(wú)
顯著變化)

ASC47低劑量 2

治療的肥胖小鼠

ASC47,

9 mg/kg, SQ, Q4W

5.7

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p<0.0001;

對(duì)比司美格魯肽單
藥治療的肥胖小
鼠,無(wú)顯著變化)

3.32

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p<0.0001;

對(duì)比司美格魯肽單
藥治療的肥胖小
鼠,無(wú)顯著變化)

0.44

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p<0.0001;

對(duì)比司美格魯肽單
藥治療的肥胖小
鼠,無(wú)顯著變化)

司美格魯肽

治療的肥胖小鼠

司美格魯肽

30 nmol/kg

SQ, QD

6.4

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p=0.0001)

3.90

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p<0.0001)

0.61

 

(對(duì)比安慰劑治療的
肥胖小鼠,
p<0.0001)

注:治療周期:28天;肥胖小鼠:飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠;SQ:皮下注射;QD:每日一次;Q4W:每四周一次

接受兩種低劑量ASC47聯(lián)合療法的肥胖小鼠的空腹血糖、膽固醇和LDL-C均比接受司美格魯肽單藥治療的肥胖小鼠有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性更多的下降(表4)。

表 4. 低劑量ASC47聯(lián)合療法對(duì)比司美格魯肽單藥顯示出更優(yōu)的降空腹血糖、膽固醇和LDL-C效果

組別

給藥

空腹血糖 (mmoL/L)

膽固醇 (mmoL/L)

LDL-C (mmoL/L)

低劑量ASC47聯(lián)合
用藥1治療的肥胖
小鼠

ASC47,

3 mg/kg, SQ, Q4W

+司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

5.3

 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0024)

2.65

 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0003)

0.35

 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0045)

低劑量ASC47聯(lián)合
用藥2治療的肥胖
小鼠

ASC47,

9 mg/kg, SQ, Q4W

+司美格魯肽

30 nmol/kg, SQ, QD

4.7

 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p<0.0001)

2.57

 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0002)

0.36

 

(對(duì)比司美格魯肽
單藥,p=0.0055)

司美格魯肽

治療的肥胖小鼠

司美格魯肽

30 nmol/kg

SQ, QD

6.4

3.90

0.61

注:治療周期:28天;肥胖小鼠:飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠;SQ:皮下注射;QD:每日一次;Q4W:每四周一次

“脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法比司美格魯肽單藥多減重56.7%,這些數(shù)據(jù)令人振奮。重要的是,在臨床前研究中,脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法實(shí)現(xiàn)了健康減重,這增強(qiáng)了我們的信心,ASC47聯(lián)合療法與單用腸促胰素類藥物(incretin-based drugs)相比,可能會(huì)在臨床上有更好的減重不減肌的效果?!备瓒Y創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士說(shuō),“與apelin受體(APJ)激動(dòng)劑引起肝酶升高不同,低劑量ASC47與腸促胰素類藥物聯(lián)用后,肝酶有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。我們正在同時(shí)推進(jìn)ASC47常規(guī)劑量單藥療法和低劑量聯(lián)合療法的研發(fā),用于治療肥胖癥和其他代謝性疾病?!?/span>

歌禮肥胖癥管線

ASC47是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β(THRβ)選擇性小分子激動(dòng)劑。在澳大利亞進(jìn)行的LDL-C偏高受試者I期單劑量遞增(SAD)研究(NCT06427590)期中數(shù)據(jù)已公布。ASC47當(dāng)前正在澳大利亞進(jìn)行肥胖癥患者臨床試驗(yàn),IIa期研究頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年第二季度公布。除 ASC47 外,歌禮還在開發(fā) ASC30,該藥已進(jìn)入治療肥胖癥的I期臨床試驗(yàn)。 ASC30 是一種小分子 GLP-1R,可每日口服一次或每月皮下注射一次。ASC30每日一次口服片(NCT06680440) 和ASC30每月一次皮下注射劑 (NCT06679959)當(dāng)前均在美國(guó)開展Ib期用于肥胖癥治療的臨床試驗(yàn)。頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年第一季度公布。

關(guān)于歌禮制藥有限公司

歌禮是一家在香港證券交易所上市(1672.HK)的創(chuàng)新研發(fā)驅(qū)動(dòng)型生物科技公司,涵蓋了從新藥研發(fā)至GMP生產(chǎn)的完整價(jià)值鏈。歌禮的管理團(tuán)隊(duì)具備深厚的專業(yè)知識(shí)及優(yōu)秀的過(guò)往成就,在團(tuán)隊(duì)的帶領(lǐng)下,歌禮快速推進(jìn)藥物管線開發(fā),聚焦兩大臨床需求尚未滿足的醫(yī)療領(lǐng)域:代謝性疾病和病毒性疾病,并以全球化的視野進(jìn)行布局。歌禮的研發(fā)管線擁有多款在研藥物。

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