東京2019年12月29日 /美通社/ -- 衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）今天宣布，針對(duì)其內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的食欲素受體拮抗劑DAYVIGOTM（lemborexant），美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了新藥申請(qǐng)。DAYVIGO獲批用于治療失眠癥，該癥狀具體表現(xiàn)為成人入睡和/或睡眠維持困難[1]。在美國(guó)，將按照美國(guó)緝毒局（DEA）的計(jì)劃，在市場(chǎng)上以5mg和10mg片劑銷售DAYVIGO，預(yù)計(jì)將在90天內(nèi)上市。
Lemborexant在治療失眠癥（其特征是入睡和/或睡眠維持困難）中的作用機(jī)制通過(guò)食欲素受體的拮抗作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。食欲素神經(jīng)肽信號(hào)系統(tǒng)在覺(jué)醒中起作用。阻斷促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)肽食欲素A和食欲素B與食欲素受體OX1R和OX2R的結(jié)合抑制覺(jué)醒驅(qū)動(dòng)。Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，對(duì)OX2R*具有較強(qiáng)的抑制作用。
本次批準(zhǔn)的依據(jù)是一項(xiàng)臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃的結(jié)果，該計(jì)劃包括兩項(xiàng)關(guān)鍵的III期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1），這兩項(xiàng)研究對(duì)總共約2,000名成年失眠癥患者分別進(jìn)行為期一個(gè)月的DAYVIGO和比較劑以及為期六個(gè)月的DAYVIGO和安慰劑的評(píng)估。基于這些研究結(jié)果，無(wú)論是主觀評(píng)價(jià)還是客觀評(píng)價(jià)，DAYVIGO在入睡和睡眠維持方面均比安慰劑表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著優(yōu)勢(shì)。
在SUNRISE 2和SUNRISE 1中，DAYVIGO與停藥后的反彈性失眠癥無(wú)關(guān)，且無(wú)證據(jù)表明DAYVIGO在兩種劑量下停藥后出現(xiàn)停藥作用。此外，開(kāi)發(fā)計(jì)劃包括多項(xiàng)安全性研究，評(píng)價(jià)其對(duì)姿勢(shì)穩(wěn)定性、認(rèn)知、駕駛表現(xiàn)和呼吸安全的影響。
DAYVIGO臨床研究的主要研究者，國(guó)家睡眠基金會(huì)的前主席Russell Rosenberg，PhD，D.ABSM表示：“失眠障礙是一種慢性疾病，會(huì)對(duì)健康和幸福產(chǎn)生各種潛在的負(fù)面影響和長(zhǎng)期后果”[2]，“臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)表明，DAYVIGO可以提高患者入睡和維持睡眠的能力。”
衛(wèi)材神經(jīng)病學(xué)業(yè)務(wù)組首席臨床官Lynn Kramer，MD表示：“我們認(rèn)為DAYVIGO的批準(zhǔn)特別令人興奮，因?yàn)樗堑谝豢罱?jīng)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的入睡和睡眠維持藥物，且一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究報(bào)告了該藥物的12個(gè)月安全性數(shù)據(jù)以及6個(gè)月入睡和睡眠維持功效數(shù)據(jù)。我們期待著為數(shù)百萬(wàn)失眠癥患者提供這種全新的治療選擇。”
衛(wèi)材已經(jīng)提交新的藥物申請(qǐng)，請(qǐng)求批準(zhǔn)該藥物用于日本（2019年03月）和加拿大（2019年08月）的失眠癥治療。
失眠的特征是盡管有充足的睡眠機(jī)會(huì)，但依然難以入睡、維持睡眠狀態(tài)或者兩種情況均存在，這可能影響白天的狀態(tài)，例如，疲勞、注意力難以集中和易怒[2，9]。失眠癥是最常見(jiàn)的睡眠-覺(jué)醒障礙之一，發(fā)病率很高。全球約有30%的成年人有失眠癥狀[7，8]，其中許多人持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。因此，失眠癥會(huì)導(dǎo)致各種社會(huì)損失，例如，長(zhǎng)期缺席和生產(chǎn)力下降。
憑借DAYVIGO和專注于食欲素生物學(xué)的研發(fā)努力，衛(wèi)材渴望改善睡眠障礙患者的生活。
*Lemborexant與食欲素受體OX1R和OX2R結(jié)合，并作為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（IC50值分別為6.1nM和2.6nM）。激活后，OX1R的作用是抑制REM睡眠，OX2R的作用是抑制非REM睡眠和REM睡眠。Lemborexant通過(guò)阻止OX1R和OX2R的激活，實(shí)現(xiàn)睡眠。
**DSM-5：精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第五版（美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)）
【编辑须知】
1.关于Lemborexant
Lemborexant是卫材内部发现和开发的小分子，可与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂（IC50值分别为6.1nM和2.6nM）。Lemborexant治疗失眠症的作用机制通过食欲素受体的拮抗作用来实现。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用。据认为，阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合抑制觉醒驱动。
作为临床研究的结果，lemborexant的作用不仅适用于原发性失眠，而且适用于与抑郁症等疾病相关的失眠（SUNRISE-1和SUNRISE-2）。
除失眠适用症外，还对患有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆症相关的ISWRD患者进行lemborexant的II期临床研究。
2.关于睡眠-觉醒障碍和失眠症
睡眠-觉醒障碍包括失眠症、ISWRD、嗜睡和呼吸相关睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中，失眠症是全球约30%成年人经历的最常见的持续性失眠症状[7，8]。失眠障碍具体表现为尽管有充足的睡眠机会，但依然难以入睡、维持睡眠状态或者两种情况均存在，这可能影响白天的状态，例如，疲劳、注意力难以集中和易怒[2，9]。
良好的睡眠质量对于身体健康（包括大脑健康）至关重要[11]，且研究表明，最佳睡眠时间为7-8小时[12]。睡眠不良会导致多种健康后果，包括高血压、意外伤害、糖尿病、肥胖症、抑郁症、心脏病发作、中风、痴呆症以及对情绪和行为的不利影响[2，10]。
女性失眠的可能性是男性的1.4倍[13]。老年人失眠的患病率也很高；衰老通常伴随着睡眠模式的改变，包括睡眠中断、频繁醒来和早醒，这可能导致睡眠时间减少[14] 。
3.SUNRISE 2（研究303）[4]
SUNRISE 2是一项为期12个月的多中心、全球性（日本、北美、南美、欧洲、亚洲和大洋洲）随机、安慰剂对照、双盲、平行组III期研究，研究受试者为949名患有失眠障碍的男性或女性成年参与者（18-88岁）。SUNRISE 2包括最多35天的预随机化阶段（包括为期两周的安慰剂导入期）和随机化阶段，随机化阶段包括为期6个月的安慰剂对照治疗期、为期6个月的仅积极治疗期和研究结束访视之前为期两周的无治疗期。在研究的前六个月，患者每晚在家打算睡觉前，口服5mg、10mg lemborexant或相应的安慰剂。在第一个六个月期间接受安慰剂的患者在第二个六个月期间服用5mg或10mg lemborexant。在第一阶段接受积极治疗的患者继续他们最初随机接受的治疗。
主要结果指标是经过6个月安慰剂对照治疗之后主观入睡潜伏期与基线相比的平均变化。关键的次要结果指标包括经过6个月安慰剂对照治疗之后的主观睡眠效率和主观入睡后觉醒与基线相比的平均变化。
研究结果表明，lemborexant组的主要疗效终点和所有次要疗效终点均已达到，并且证实，在六个月的治疗期内，相比于安慰剂组，lemborexant组在入睡和睡眠维持方面实现统计学显著改善。lemborexant组中常见的AE包括嗜睡、鼻咽炎、头痛和流行性感冒。
4.SUNRISE 1（研究304）[3]
SUNRISE 1是关于lemborexant疗效和安全性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、主动比较剂、平行组的III期研究，研究受试者为1,006名年满55岁的失眠障碍患者（45%的患者年满65岁），研究地点为北美和欧洲。SUNRISE 1包括最多35天的预随机化阶段（包括为期两周的安慰剂导入期）和随机化阶段（包括为期30天的治疗期和研究结束随访之前为期两周的无治疗期）。在本研究中，患者服用安慰剂或三种治疗方案之一（lemborexant 5mg、lemborexant 10mg、唑吡坦ER 6.25mg）。
SUNRISE 1的主要目的是使用多导睡眠描记术证明5mg或10mg剂量的lemborexant在客观入睡方面优于安慰剂，通过治疗之后一个月的最后两个晚上持续睡眠的潜伏期进行衡量。关键次要终点包括治疗一个月后，lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠效率，lemborexant两个剂量相比于安慰剂的睡眠后觉醒（WASO），以及相比于唑吡坦ER，lemborexant两个剂量在下半夜的WASO（WASO2H）与基线相比的平均变化，其通过多导睡眠描记术予以客观测量。
研究结果表明，在主要终点和关键次要终点评估的睡眠参数方面，相比于唑吡坦ER 6.25mg和安慰剂，lemborexant实现统计学显著改善。DAYVIGO组的常见不良事件（AE）包括头痛和嗜睡。
5.关于研究106[5]
研究106是一项随机、双盲、安慰剂和主动对照、四周期、交叉的I期研究，旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者（23-58岁，平均年龄：58.5岁）的影响，以评价道路驾驶表现。志愿者（65岁及以上：24，23-64岁：24）连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量水平（2.5、5或10mg）中的两个剂量水平和安慰剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为主动对照，仅在第一天和第八天给药，其间的六天进行安慰剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时（第2天上午）和最后一天治疗给药之后9小时（第9天上午）进行的道路驾驶试验期间横向位置标准偏差的变化。
在公路测试中，志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下，驾驶一辆装有特殊仪器的车辆，在100 km（约60英里）的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定边界之间，以稳定的横向位置行驶，同时保持95 km/h恒定速度。
虽然5和10mg剂量的lemborexant对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害（与安慰剂相比），但服用10mg lemborexant的一些受试者的驾驶能力受到损害。
6.关于研究108[6]
研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究，旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。参与者在睡觉时接受单剂量安慰剂、lemborexant 5mg、lemborexant 10mg或唑吡坦ER 6.25mg的治疗。根据稳定仪的测量结果，与唑吡坦相比，主要终点评估lemborexant给药大约4小时后受试者被警报唤醒时的姿势稳定性。
虽然相比于安慰剂，lemborexant两个剂量的身体摇摆具有统计学显著增加，但唑吡坦ER增加身体摇摆的幅度几乎是lemborexant的三倍。唑吡坦的增加是其三倍，这与血液酒精含量（BAC为0.05%）接近法定驾驶限值有关。
第二天早上，在床上躺了八个小时后不久，不同于唑吡坦，相比于安慰剂，两个剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留影响均无统计学显著差异。
[1]. 卫材，DAYVIGO完整处方信息。2019。
[2]. 医学研究所，睡眠障碍和睡眠剥夺：一个未解决的公共健康问题。华盛顿特区：全国科学院出版社。2006。
[3]. 卫材，一项旨在研究对年满55岁的患有失眠障碍的受试者使用lemborexant时的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、主动比较剂、平行组研究（E2006-G000-304）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02783729）。2018。存档的未发布数据。
[4]. 卫材，一项旨在研究对失眠障碍患者使用lemborexant时的安全性和疗效的长期、多中心、随机、双盲、对照、平行组研究（E2006-G000-303）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02952820）。2018。存档的未发布数据。
[5]. 卫材，一项旨在评价相比于安慰剂，DAYVIGO对健康成人和老年人驾驶表现的影响的随机、双盲、安慰剂和主动控制的4期交叉研究（E2006-E044-106）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT02583451）。2017。存档的未发布数据。
[6]. 卫材，一项旨在评价相比于安慰剂和唑吡坦，DAYVIGO对姿势稳定性、听觉觉醒的影响的随机、双盲、安慰剂对照和主动比较剂、4期交叉研究（E2006-A001-108）。（Clinicaltrials.gov标识符NCT03008447）。2017。存档的未发布数据。
[7]. Ferrie JE等人，睡眠流行病学-一个快速发展的领域。《国际流行病学期刊》2011；40(6):1431-1437.
[8]. Roth T.，失眠：定义、患病率、病因和后果。《临床睡眠医学杂志》2007；3（5补编）：S7-S10。
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[10]. Pase MP、Himali JJ和Grima NA等人，睡眠结构与社区中偶发痴呆的风险。《神经病学》2017；89(12):1244-1250.
[11]. Cappuccio FP等人，睡眠和心脏代谢疾病。《最新心脏学报告》2017；19:110。
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《睡眠》2010；33(5):585-592.
[13]. Roth T等人，失眠症患病率和基于DSM-IV-TR，感知的失眠症相关健康问题；《疾病及相关健康问题的国际统计学分类》，第十修订版；和研究诊断标准/国际睡眠障碍分类，第二版标准：美国失眠症调查结果。《生物精神病学》2011；69:592–600。
[14]. Crowley K.，老年人的睡眠和睡眠障碍。《神经心理学评论》2011；21(1):41-53。
